Excitabilité intrinsèque, couverture synaptique et vacuolisation dendritique des motoneurones spinaux chez la souris SOD1-G93A, modèle de la Sclérose Latérale Amyotrophique
Intrinsic excitability, synaptic coverage and dendritic vacuolation of spinal motoneurons in SOD1-G93A mice, model of Amyotrophic Lateral Sclerosis
par Delestrée Nicolas sous la direction de Zytnicki Daniel
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Monday 27 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Neurones moteurs
  • Sclérose latérale amyotrophique
  • Synapses
  • Électrophysiologie

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Mots clés
Neurone moteur, Électrophysiologie, In vivo, SLA, Excitotoxicité, Synapses, Oscillations, Conductance imposée
Resumé
Les motoneurones tiennent une place remarquable dans l'organisme : ils constituent l'interface entre le système nerveux central et le système musculaire. Leur excitabilité est une caractéristique primordiale dans le comportement moteur puisqu'elle définit la force musculaire développée en réponse à la commande motrice. Chez la souris, la décharge des motoneurones est marquée par la présence d'oscillations de mode mixte (MMOs) entre les potentiels d'action. Ces MMOs permettent la décharge des motoneurones à basse fréquence et sont responsables d'un régime de décharge particulier nommé zone sous-Primaire, pendant lequel la fréquence de décharge est très variable et le gain de la relation courant-Fréquence élevé. Nous avons étudié les mécanismes responsables de l'apparition de ces MMOs à la fois de manière expérimentale, dans une préparation in vivo de souris anesthésié, incluant l'utilisation du Dynamic Clamp, et théorique, au moyen d'un modèle mono-Compartimental de motoneurone. Nos résultats ont montré que ces MMOs étaient causées par les courants sodiques et potassiques responsables des potentiels d'action et qu'elles émergeaient d'un état de faible excitabilité de la membrane, dû à l'inactivation lente des courants sodiques. Nous avons également montré que le courant de post-Hyperpolarisation pouvait paradoxalement augmenter l'excitabilité des motoneurones et réduire les MMOs en dé-Inactivant le courant sodique. La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) conduit à la dégénérescence spécifique de ces motoneurones qui s'accompagne d'une vacuolisation de leur arborisation dendritique. L'augmentation précoce de l'excitabilité des motoneurones dans la maladie a largement été évoquée pour rendre compte de leur atteinte. Une hyperexcitabilité, aussi bien d'origine intrinsèque qu'extrinsèque pourrait en effet produire une excitotoxicité délétère pour la cellule. Si une telle modification de l'excitabilité est en cause dans la maladie, elle devrait persister jusqu'aux âges auxquels se produisent les premières dénervations des jonctions neuromusculaires. Nous avons enregistré les propriétés électrophysiologiques des motoneurones dans une préparation in vivo de souris adultes SOD1-G93A, modèle de la SLA. Nos résultats ont montré que leur conductance d'entrée était augmentée dans les jours qui précèdent les premières dénervations de leurs jonctions neuromusculaires. Malgré cela, leur excitabilité n'était pas modifiée. Loin d'être intrinsèquement hyperexcitables, une fraction d'entre eux perdaient même leur capacité à décharger de manière répétée. Nous avons finalement étudié la vacuolisation qui prend place dans les dendrites des motoneurones au cours de la maladie et son lien avec la couverture synaptique. Nous avons montré que la vacuolisation dendritique prenait place avant les dénervations et que la taille des vacuoles augmentait avec l'âge des souris SOD1-G93A. De manière intéressante, cette progression semblait plus rapide dans les motoneurones les plus sensibles à la maladie. Bien que la couverture synaptique n'était pas modifiée au cours de la maladie, nous avons mis en évidence une densité de synapses excitatrices et inhibitrices plus importante sur les régions dendritiques qui se vacuolisent. Ces résultats suggèrent un lien entre l'activité synaptique et la formation de vacuoles dans les motoneurones au cours de la SLA. Les motoneurones ne présentant pas d'hyperexcitabilité intrinsèque, une excitotoxicité d'origine synaptique pourrait alors être responsable de leur dégénérescence.