Cbx3, Épigénétique, Cancer colorectal, Maladie inflammatoire de l'intestin, Homéostasie intestinale, Ferroptose, Métabolisme du fer

Cbx3 (homologue 3 de Chromobox, également connu sous le nom de HP1gamma) est connu depuis de nombreuses années comme régulateur épigénétique. En tant que lecteur du marqueur d'histone réprimé H3K9Me2/3, sa fonction dans la régulation transcriptionnelle a été bien caractérisée, mais le rôle de Cbx3 dans le contexte de l'homéostasie intestinale, du métabolisme du fer et de l'homéostasie rédox est rarement connu. Dans ma thèse, nous avons démontré que CBX3 s'oppose à la signalisation de l'IFNgamma dans l'épithélium du côlon en réprimant transcriptionnellement deux gènes critiques sensibles à l'IFNgamma : STAT1 et CD274 (codant pour le ligand mortel programmé 1, PD-L1). Lors de la stimulation par IFNgamma, la liaison de CBX3 aux promoteurs STAT1 et CD274 a diminué, parallèlement à leur expression génique accrue. L'épuisement de CBX3 a entraîné une forte augmentation de l'expression de STAT1 et PD-L1 sous stimulation par l'IFNgamma, suggérant un rôle de CBX3 dans le contrôle de l'activation des gènes immunitaires stimulés par l'IFNgamma. En conséquence, la suppression de CBX3 a entraîné une inflammation chronique du côlon chez la souris, accompagnée d'une expression régulée positivement de STAT1 et CD274. En particulier, la suppression de CBX3 a accru la sensibilité des cellules CRC à l'IFNgamma, ce qui a finalement amélioré leur chimiosensibilité in vitro et in vivo. D'autre part, nous rapportons que Cbx3 empêche les cellules de la ferroptose en inhibant la transcription du coactivateur du récepteur nucléaire 4 (NCOA4) et du récepteur de la transferrine (TFRC), deux facteurs clés du métabolisme du fer. Pendant ce temps, Cbx3 maintient l'homéostasie redox principalement en inhibant la voie de signalisation IFNgamma. Il est intéressant de noter que le défaut de Cbx3 a conduit à une surexploitation du pool de fer labile (LIP) qui déméthyle réprime le marqueur histone H3K9Me3/2, favorisant ainsi à son tour le déséquilibre du LIP, formant finalement une boucle de rétroaction positive. Globalement, dans ma thèse, nous avons montré que CBX3 réprime STAT1 et CD274, réduisant ainsi la signalisation IFNgamma et l'inflammation dans le côlon. CBX3 prévient également la ferroptose en inhibant la transcription de NCOA4 et TFRC, maintenant ainsi l'équilibre du fer et du rédox. Ainsi, elle révèle que Cbx3 joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie de l'épithélium intestinal.