Claudin-1, Glomérulonéphrite à croissant, Cellules épithéliales pariétales glomérulaires, Vascularite à ANCA, Néphropathie à IgA, Anticorps monoclonal

Introduction : La glomérulonéphrite à croissant (cGN) est une forme avancée de glomérulopathie commune à plusieurs maladies rénales d'origine immunitaire. La cGN se caractérise par une prolifération des cellules épithéliales pariétales glomérulaires (PEC), formant des croissants dans la chambre urinaire et conduisant en l'absence de traitement à l'insuffisance rénale terminale. Dans le cadre de ma thèse, j'ai particulièrement étudié la claudine-1 (CLDN1), une protéine transmembranaire impliquée dans les jonctions serrées, qui peut être exposée en dehors de ces jonctions serrées et activer des voies profibrotiques. Nous savons que la CLDN1 est exprimée spécifiquement par les PEC dans le glomérule, étant donné l'importance de l'activation des PEC dans les lésions glomérulaires, un anticorps monoclonal ciblant la CLDN1 pourrait être une cible thérapeutique pertinente et innovante. Par ailleurs, des biomarqueurs spécifiques des PEC activées, tels que CD44 et CD9, ont été mis en évidence dans les cGN. Les souris déficientes en CD44 n'étant pas capables d'induire de cGN et la délétion spécifique de CD9 dans les PEC prévenant les lésions tissulaires de la cGN. Malgré leurs rôles primordiaux dans la physiopathologie des cGN, leur expression dans la pathologie glomérulaire humaine n'est pas connue, tout comme leur corrélation avec le pronostic rénal. Le premier objectif de cette thèse est donc d'étudier l'expression des biomarqueurs des PEC (CLDN1, CD9 et CD44) en fonction des lésions histologiques glomérulaires les cGN humaines (néphropathie à IgA (IgAN) et vascularite à ANCA (vANCA)), leur rapport avec la perte et la dédifférenciation podocytaire et avec le pronostic néphrologique des patients. Le deuxième objectif de cette thèse est d'étudier le potentiel bénéfice de cibler la CLDN1 avec l'anticorps anti-CLDN1 dans un modèle murin de cGN. Méthode : L'expression de CLDN1, CD9 et CD44 dans les tissus rénaux de patients atteints de IgAN et vANCA a été analysée grâce à une technique d'immunofluorescence multiplex (méthode OPAL). La corrélation entre l'expression de CLDN1, CD9 et CD44 et les critères cliniques (DFGe, protéinurie), les lésions histologiques, les biomarqueurs de dédifférenciation podocytaire (p57 et WT1) et le pronostic néphrologique a été étudiée. Une analyse en transcriptomique spatiale des croissants glomérulaires exprimant CLDN1 et CD44 dans les reins de patients atteints de cGN a été réalisée. Des études de preuve de concept utilisant des anticorps anti-CLDN1 ont été effectuées dans un modèle préclinique de cGN. Résultats : Dans les tissus (n=131) de patients atteints de vANCA et IgAN, l'immunofluorescence en multiplex a révélé une surexpression de CLDN1 dans les croissants glomérulaires ainsi que dans les lésions fibreuses. Au moment de la biopsie rénale diagnostique, l'expression de CLDN1 dans les glomérules était corrélée à la perte de podocytes (mesurée par l'expression de P57). L'augmentation de l'expression des cellules doubles positives (CLDN1+ et CD44+) était statistiquement significativement associée à un mauvais pronostic rénal chez les patients atteints de vANCA et d'IgAN avec un suivi médian de 2,5 et 6.9 ans respectivement. L'analyse en transcriptomique spatiale a mis en évidence l'association entre la présence de PEC « activées » (CLDN1+/CD44+) et l'augmentation de l'expression des gènes de la matrice extracellulaire. Dans le modèle murin de cGN, nous avons mis en évidence qu'un anticorps anti-CLDN1 avait la capacité de se lier aux PEC activés, sa cible thérapeutique, et de réduire significativement de l'albuminurie chez les souris traitées. Conclusion : Nos résultats suggèrent un rôle fonctionnel de CLDN1 dans la pathogenèse de la cGN, fournissant une preuve de concept préclinique pour les anticorps anti-CLDN1. Ces données suscitent des questions mécanistiques et suggèrent que des anticorps anti CLDN1 pourrait représente une approche thérapeutique novatrice chez les patients atteints de cGN.