Modélisation, SARS-CoV-2, Dynamique virale, Biostatistiques, Simulations, Modèles méchanistes

L'émergence du SRAS-CoV-2 a entraîné une pandémie sans précédent. Avec un virus en évolution constante, il était nécessaire de trouver rapidement des moyens d'alléger le fardeau de la pandémie à la fois à l'échelle de la population en réduisant les transmissions, mais aussi à l'échelle individuelle en contrôlant l'évolution clinique. Comprendre le rôle de la charge virale sur la transmission et la manière dont les Variants préoccupant (Variant of concern, VoC) peuvent l'influencer est une question de santé publique essentielle pour mieux atténuer les effets de la pandémie. Dans ce contexte, la modélisation mathématique offre un cadre unique qui nous permet d'étudier ces aspects. Les objectifs de cette thèse sont de quantifier la relation entre la charge virale et la transmission et d'évaluer l'impact des VoC et de l'intervention pharmaceutique sur la charge virale. Dans un premier temps, nous avons voulu quantifier la relation entre la charge virale et la transmission. Comme la plupart des contacts ont lieu avant l'apparition des symptômes, la charge virale au moment du contact est rarement disponible. En utilisant des modèles intra-hôte de la cinétique virale du SRAS-CoV-2, nous avons reconstruit la charge virale chez 282 personnes infectées et lié leur charge virale au moment du contact à leur probabilité de transmission. Cela nous a permis de calculer la probabilité de transmission en fonction du niveau de charge virale d'une personne. Dans une deuxième partie, nous avons évalué l'impact des VoC sur la charge virale. La plupart des études évaluant la charge virale des VoCs s'appuient sur une analyse transversale des données PCR, ce type d'études étant sujet à plusieurs biais (biais de déclaration, changements dans la période d'incubation, interventions non-pharmaceutique...), ce qui a conduit à des difficultés pour caractériser l'impact des VoC sur la charge virale. Ici, nous avons utilisé des données générées chez des primates non humains (Non-Human Primates, NHP) pour quantifier et caractériser en détail la dynamique de 4 des principaux variants qui ont circulé pendant la pandémie (Beta, Gamma, Delta et Omicron BA.1). Nous identifions des effets spécifiques au VoC sur les paramètres de cinétique virale et un effet temporel sur le ratio de titres infectieux. Dans une troisième partie, nous avons évalué l'effet des interventions pharmaceutiques (anticorps monoclonaux et vaccins) sur la charge virale. En utilisant des NHP, nous avons estimé l'efficacité d'un anticorps monoclonal en tant que traitement antiviral et effectué des simulations de schémas posologiques potentiels. Nous montrons que la dose d'inoculum joue un rôle majeur dans l'évaluation de l'efficacité du traitement antiviral et que la réduction de moitié de la dose d'anticorps administrée produit des niveaux de protection similaires. Dans une dernière partie, nous avons évalué l'efficacité des vaccins contre le SRAS-CoV-2 contre l'infection par Omicron. Nous avons dérivé la relation dose-réponse entre les anticorps neutralisants et le contrôle virologique et montré que les niveaux d'anticorps neutralisants sont un bon indicateur de l'efficacité de la protection. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de répondre à des questions biologiques concernant la charge virale et son importance en tant que facteur de transmission et cible importante des interventions pharmaceutique. Plus largement, ces travaux soulignent l'importance des modèles animaux précliniques dans l'évaluation de l'efficacité des interventions pharmaceutiques.