Reins, Néphronophthise, Cil primaire, Inflammation, IL-1b, Voie Hippo

La Néphronophtise (NPH) est une néphropathie à transmission autosomique récessive qui provoque jusqu'à 15 % d'insuffisance rénale terminale (IRT) chez les enfants et les jeunes adultes. La NPH fait partie d'un groupe de troubles appelés "ciliopathies", causés par un dysfonctionnement du cil primaire. Des mutations dans plus de 23 gènes NPHP provoquent la NPH et les patients atteints de NPH juvénile, la forme la plus courante, développent une IRT en raison d'une capacité de concentration de l'urine altérée et d'une fibrose massive. La dialyse et la transplantation d'organe sont les seules options thérapeutiques pour les patients. Récemment, l'équipe a démontré que les cils primaires dans les tubules rénaux régulent la sécrétion de cytokines et le recrutement de cellules immunitaires. Ainsi, l'objectif de mon travail de thèse était de déterminer si les mutations dans les gènes ciliaires de la NPH induisent une inflammation rénale. Le processus inflammatoire n'a jamais été décrit dans le contexte de la pathogenèse de la NPH et la première étape de mon travail a identifié ce processus comme une caractéristique centrale de la NPH. En exploitant à la fois des modèles murins de la NPH et des cellules de patients, j'ai identifié des cytokines inflammatoires spécifiques liées à une infiltration précoce de cellules immunitaires dans les reins des modèles murins et des biopsies de patients. Mon objectif ultérieur était de cerner les mécanismes à l'origine de cette suractivation inflammatoire. La cytokine IL-1b est un médiateur clé de l'inflammation dans les maladies rénales chroniques. Afin d'évaluer si IL-1b était impliqué dans la réponse inflammatoire de la NPH, j'ai créé des modèles murins avec une inactivation de Il-1b. La perte d'Il-1b n'a pas amélioré la capacité de concentration de l'urine ni la fonction rénale caractéristiques du phénotype de la NPH. Les colorations histologiques n'ont révélé aucune différence dans les lésions rénales, la fibrose ou les populations de cellules immunitaires. Enfin, en utilisant la signature spécifique des cytokines comme indicateur de l'état inflammatoire de la NPH, j'ai pu montrer que la perte d'IL-1b n'avait pas d'impact sur les niveaux d'expression de ces facteurs, indiquant une réponse indépendante d'IL-1b. Deuxièmement, la voie de signalisation Hippo joue un rôle essentiel dans l'homéostasie rénale. Les composants de cette voie sont modulés par les protéines NPHP et l'inactivation de YAP préviens la fibrose dans les modèles murins de maladies rénales. Par conséquent, j'ai émis l'hypothèse que les mutations dans la NPH pourraient influencer la voie Hippo et ainsi médier le développement de lésions rénales en cas d'alteration ciliaire. J'ai observé que les mutations NPHP entraînaient une accumulation nucléaire de YAP et une activité transcriptionnelle accrue à la fois in vitro et in vivo. De façon inattendue, les modèles murins de la NPH avec une élimination de YAP dans les tubules rénaux présentent des graves lésions rénales, une réponse inflammatoire exacerbée et une accumulation de fibrose, entraînant une augmentation du taux de mortalité. De plus, j'ai démontré que l'activité de YAP modulait les niveaux d'expression des cytokines inflammatoires dans deux lignées de cellules tubulaires épithéliales, soutenant son rôle anti-inflammatoire. Notamment, le traitement avec un activateur de YAP (XMU-MP-1) a permis de réduire l'expression des cytokines dans des conditions à la fois basales et inflammatoires. En conclusion, mon travail de thèse décrit pour la première fois un schéma particulier d'inflammation dans la NPH, indépendant de l'expression de la principale cytokine inflammatoire IL-1b. De plus, j'ai démontré un rôle anti-inflammatoire inattendu de YAP dans la NPH. Ces observations mettent en lumière l'impact de diverses voies qui pourraient être d'une importance significative pour les futures stratégies thérapeutiques visant à améliorer et à ralentir la progression de la NPH.