| Resumé |
La maladie cœliaque réfractaire de type 2 (MCR2) est un lymphome intraépithélial de bas grade compliquant la maladie cœliaque (MC), et une première étape fréquente vers un lymphome invasif, le lymphome T associé à une entéropathie (EATL). Les cellules de MCR2 sont issues d'une petite sous-population de lymphocytes intraépithéliaux (LIE) appelée LIE iCD3+ innés, présents dans l'intestin normal. Ces cellules, dépourvues de CD3 à leur surface (sCD3-), combinent des caractéristiques de cellules T et NK et se différencient dans l'intestin à partir d'un précurseur hématopoïétique en réponse à un signal NOTCH et à l'IL-15. La MCR2 se caractérise par la transformation maligne et l'accumulation de LIE sCD3-iCD3+ contenant de nombreux de variants somatiques. Les plus récurrents (>80%) sont notamment un variant de JAK1 en position 1097 ou des variants du domaine SH2 de STAT3 qui augmentent leur réponse aux cytokines inflammatoires, notamment à l'IL-15, surexprimée dans l'intestin cœliaque. Ces variants et d'autres évènements génétiques somatiques co-récurrents sont aussi présents dans les EATL, qu'ils compliquent une MCR2 ou surviennent de novo chez des patients cœliaques, témoignant d'un mécanisme commun de lymphomagenèse. Un premier objectif de la thèse était d'évaluer le caractère pilote dans la lymphomagénèse des mutations GdF JAK1 p.G1096D (analogue à p.G1097D chez l'homme). ou STAT3 p.D661V dans le contexte d'une surexpression de l'IL-15. J'ai montré que ces mutations confèrent un avantage sélectif à des cellules iCD3+ innées murines différenciées in vitro en présence d'IL-15. Le transfert adoptif de cellules sCD3-iCD3+ portant la mutation JAK1 p.G1096D chez des souris immunodéficientes surexprimant l'IL-15, n'a pas induit de lymphoprolifération, suggérant l'importance d'autres évènements génétiques. Cependant, ce transfert a induit un syndrome hyperéosinophilique rappelant celui associé chez l'homme à des lymphoproliférations sanguines de lymphocytes sCD3-CD4+. Un second objectif était d'évaluer, à l'aide d'un modèle de xénogreffe, l'efficacité du ruxolitinib (inhibiteur de JAK1 et JAK2) pour traiter la MCR2. Le traitement de 21 jours, débuté 14 jours après le transfert d'une lignée issue de LIE de MCR2, a permis de diminuer l'expansion tumorale mais celle-ci a rapidement repris à l'arrêt du traitement. Les données générées in vitro ont montré l'hétérogénéité génomique de la lignée MCR2, ce qui a permis de dériver à partir de cette lignée, 6 lignées résistantes au ruxolitinib, qui présentaient de nouvelles mutations dont une mutation commune dans le gène immunosuppresseur de tumeur CDK13. Ces résultats suggèrent un risque de sélection de cellules résistantes au ruxolitinib. |