Allo-immunité, Transplantation, GvHD, Allogreffe, Lymphocytes T, Peau, Métabolisme des pyrimidines, CTPS1, Prolifération

La transplantation est une intervention cruciale pour traiter diverses affections graves. Malgré des avancées significatives, ce domaine continue de faire face à des défis substantiels, en particulier dans le traitement des complications immunitaires, telles que la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) et le rejet de greffe. Les réponses allogéniques sont principalement conduites par les lymphocytes T, qui s'activent et prolifèrent après l'allo-reconnaissance, devenant ainsi des cellules effectrices qui entraînent la destruction des tissus. La Cytidine Triphosphate Synthase 1 (CTPS1) est essentielle pour permettre la prolifération des lymphocytes T lorsque ceux-ci sont activés, car elle est responsable de la production de cytidine triphosphate (CTP), un ribonucléotide indispensable pour la réplication de l'ADN. Comme l'expansion des cellules T allogéniques compromet l'issue favorable de la greffe, nous avons exploré le rôle et le potentiel thérapeutique de l'inhibition de Ctps1 dans la transplantation. Afin d'étudier le rôle de CTPS1 dans l'aGvHD, nous avons utilisé plusieurs modèles murins : des modèles avec une disparité complète du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) ainsi que des modèles semi-allogéniques. Les receveurs du groupe expérimental ont reçu des splénocytes T issus d'animaux CD4-Cre, Ctps1flox/flox, qui présentent une délétion du gène CTPS1 dans toutes les lymphocytes T périphériques. Dans tous les modèles d'aGvHD, le groupe expérimental a montré une survie à long terme et une absence de morbidité aux points de temps précoces et tardifs. Dans le modèle semi-allogénique, le groupe expérimental n'a montré aucun signe d'aGvHD dans les organes cibles, tels que la peau, le foie et l'intestin. Ces résultats suggèrent que CTPS1 joue un rôle critique dans l'induction de l'aGvHD chez la souris. De plus, l'inhibition pharmacologique de CTPS1 dans le modèle d'aGvHD avec une disparité complète du CMH a montré des données préliminaires prometteuses, avec certaines souris traitées présentant une survie prolongée de plus de 100 jours. Dans le cadre du rejet de greffe, nous avons utilisé un modèle de greffe de peau murin avec une disparité CMH complète. Les souris CD4-Cre, Ctps1flox/flox (H-2b) ont reçu des greffes de peau de souris BALB/c (H-2d). Le groupe témoin était composé de souris C57BL/6 sauvages greffées de la même manière. Le groupe expérimental a montré un retard modéré dans le rejet de greffe comparé aux témoins. Les souris du groupe expérimental ont présenté des proportions plus faibles de lymphocytes sanguins et une infiltration réduite des leucocytes au centre du greffon, indiquant une réponse allogénique précoce moins agressive. Ces résultats contrastent avec ceux obtenus dans les modèles d'aGvHD, où l'on n'a observé aucune réponse allogénique. Nous avons émis l'hypothèse que le processus de cicatrisation dans la greffe de peau crée un microenvironnement où les précurseurs de CTP sont largement disponibles, permettant ainsi la prolifération des cellules T déficientes en Ctps1. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé des souris C57BL/6 RAG-KO ayant des allogreffes de peau BALB/c cicatrisées. Quarante jours après la transplantation, un transfert adoptif de lymphocytes T matures allogéniques a été effectué. Treize jours après ce transfert, le groupe témoin a montré des signes de rejet, alors que le groupe expérimental n'en montrait aucun. Ces résultats valident notre hypothèse selon laquelle les souris CD4-Cre, Ctps1flox/flox peuvent rejeter les allogreffes en raison de la disponibilité de la cytidine dans le microenvironnement, générant du CTP par la voie de sauvetage des pyrimidines. Nos résultats soulignent le potentiel clinique de l'inhibition de CTPS1 dans les pathologies caractérisées par la prolifération des cellules T allogéniques. Ces résultats nous encouragent une exploration plus approfondie de CTPS1 en tant que cible thérapeutique pour l'immunosuppression.