Cancer du colon, Transcriptome, Pronostic, Instabilité des microsatellites, Immunothérapie

Le cancer du colorectal (CCR) comporte une hétérogénéité moléculaire pouvant avoir un impact pronostique et prédictif de l'efficacité de certains traitements. La première partie du travail s'est intéressée au CCR de stade III, à partir de 2 cohortes issues de deux essais thérapeutiques de phase III : PETACC-8 (cohorte d'entrainement, N=1733) et IDEA-France (cohorte de validation, N=1248). L'objectif de ce travail était d'établir des modèles pronostiques à partir de signatures transcriptomiques relatives au microenvironnement tumoral (MET) et au cycle cellulaire. 4 signatures ont été analysées : 2 relatives à l'infiltration en lymphocytes T et en macrophages M2, l'expression de CXCL13 (reflet de l'infiltration en lymphocytes B) et un score basé sur l`Oncotype DX® Colon Cancer Recurrence Score en utilisant la même formule basée sur un score stromal et un score de cycle cellulaire. Les signatures Oncotype Like et M2 « élevées » et les signatures de lymphocytes T et CXCL13 « basses » étaient associées à un temps à récidive (TAR) plus court. Un premier modèle pronostique établit sur la cohorte PETACC-8, basé sur ces 4 signatures en valeurs continues et les variables clinico-pathologiques pronostiques connues, et appliqué sur la cohorte IDEA-France, a permis d'obtenir une valeur pour ce modèle pour chaque patient. Le TAR était significativement différent en fonction du quartile de cette valeur avec un TAR à 3 ans passant de 56% pour le quartile le plus bas à 89% pour le quartile le plus élevé (p<0.0001). La performance de ce modèle était améliorée par rapport aux modèles intégrant seulement les variables pronostiques déjà connues. Un deuxième modèle, que nous avons appelé « score IPS » (immune proliferative stromal), correspond au nombre de signatures dichotomisées en position de mauvais pronostic (« élevée » ou « basse » selon la signature), allant de 0 à 4. En analyse multivariée, ce score IPS était associé au TAR avec un hazard ratio croissant avec l'augmentation de l'IPS. A partir de données transcriptomiques de patients avec un CC de stade III, ces modèles pronostiques basés sur le MET et le cycle cellulaire apportent des informations importantes en plus des facteurs pronostiques connus pour stratifier les patients sur le risque de récidive. La deuxième partie du travail s'est intéressée au cancer colorectal métastatique (CCRm) MSI. Environ 5% des CCRm ont un statut MSI conférant une sensibilité particulière à l'immunothérapie. Cependant, 20-40% des patients vont développer une résistance primaire à l'immunothérapie. L'objectif de ce travail était d'établir des signatures transcriptomiques prédictives d'une résistance primaire à l'immunothérapie à partir de 2 cohortes de 103 et 35 patients. Les signatures analysées étaient issues de signatures single-cell du MET déjà publiées. Le clustering non supervisé a permis d'identifier sur la cohorte exploratoire 3 groupes de tumeurs avec des profils transcriptomiques similaires : le cluster A ('stromalELEVE- proliferationBAS'), le cluster B ('stromalELEVE-proliferationMOYEN'), et le cluster C ('stromalBAS-proliferationELEVE'), avec un enrichissement en patients résistants primaires à l'immunothérapie dans le cluster A (30% vs 12% dans le cluster B et 8.1% dans le cluster C, p=0.074). La survie sans progression (SSP) était également plus courte chez les patients appartenant au cluster A, comparativement aux patients appartenant aux cluster B ou C, en analyse multivariée, avec un SSP à 2 ans de 33.5%, 80.5% and 78.3%, respectivement. Ces données ont été confirmées sur la cohorte de validation. La SSP sous chimiothérapie conventionnelle n'était pas significativement différente selon cette classification. Cette classification transcriptomique non supervisée a permis d'identifier 3 groupes de patients MSI avec différentes compositions/capacités prolifératives du MET, avec le cluster "stromalELEVE-proliferationBAS' associé au moins bon pronostic sous immunothérapie.