Role of the microtubule-associated protein ATIP3 in cell migration and breast cancer metastasis
Rôle de la protéine associée aux microtubules ATIP3 dans la migration cellulaire et la formation de métastases du cancer du sein
par Molina Delgado Angie sous la direction de Nahmias Clara
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 03 September 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules -- Prolifération
  • Cytosquelette
  • Microtubules
  • Métastases
  • Sein -- Cancer

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Mots clés
Biologie cellulaire et moléculaire
Resumé
Le cancer du sein touche une femme sur huit dans le monde et représente un problème majeur de santé publique. Alors que la majorité des tumeurs du sein sont aujourd'hui la cible de traitement efficaces, il reste une sous-population de tumeurs (dites triple-négatives) à fort potentiel métastatique qui ne sont pas accessibles aux thérapies ciblées et demeurent de mauvais pronostic. L'élucidation des processus impliqués dans la progression tumorale et la formation de métastases reste un challenge majeur dans la recherche de nouvelles thérapies contre le cancer du sein de mauvais pronostic. ATIP3 (AT2-interacting protein 2), produit du gène candidat suppresseur des tumeurs MTUS1 (Microtubule-Associated Tumor Suppressor), a été identifiée par le laboratoire comme étant un biomarqueur des tumeurs du sein les plus agressives. En effet, les résultats précédents de notre équipe ont montré que l'expression d'ATIP3 est diminuée dans 85% des tumeurs de haut grade, 83% des tumeurs triples négatives et dans 62% des tumeurs métastatiques. Il a également été montré qu'ATIP3 inhibe la prolifération cellulaire in vitro, ainsi que la croissance tumorale in vivo. Au niveau moléculaire, ATIP3 a été identifiée comme étant une nouvelle protéine associée aux microtubules (MAP) localisée au centrosome, le long de microtubules dans les cellules en interphase, au fuseau mitotique pendant la division cellulaire et au pont intercellulaire lors de la cytokinèse. La localisation cellulaire d'ATIP3, étroitement associée aux microtubules, prend toute son importance du fait du rôle de ce cytosquelette dans la division et migration cellulaire, deux étapes essentielles du processus tumoral.Mon projet de thèse a pour objectif principal d'évaluer le rôle potentiel d'ATIP3 dans la migration cellulaire et la formation de métastases tumorales. Dans un premier temps, les niveaux d'expression d'ATIP3 ont été analysés dans des séries de puces à ADN issues de trois cohortes indépendantes de patientes atteintes d'un cancer du sein invasif, et les données ont été comparées avec les caractéristiques cliniques des patientes. Ces analyses transcriptomiques ont permis de montrer que l'expression d'ATIP3 est un marqueur pronostic de la survie des patientes et de façon intéressante, qu'ATIP3 est un nouvel indicateur de la progression métastatique. L'effet d'ATIP3 sur la progression des métastases a alors été évalué dans un modèle de bioluminescence in vivo, ce qui a permis de montrer que cette protéine est une molécule anti-métastatique qui réduit la progression, le nombre et la taille des foyers métastatiques. La colonisation métastatique inclut la migration des cellules cancéreuses à travers la matrice extracellulaire (invasion) et l'endothélium vasculaire (extravasation), puis leur prolifération au site secondaire. L'évaluation détaillée de ces étapes a montré qu'ATIP3 diminue tous ces processus. En ce qui concerne la migration, une réduction de vitesse, de la direction de migration et possiblement de la polarité cellulaire, pourraient expliquer les effets inhibiteurs d'ATIP3 sur la migration des cellules. Comme de nombreuses études ont démontré que la migration et la polarité cellulaires dépendent du cytosquelette de microtubules, je me suis intéressée aux effets d'ATIP3 sur la dynamique microtubulaire. Des expériences de vidéomicroscopie ont permis de montrer que l'extinction d'ATIP3 augmente la dynamique des microtubules en incrémentant les épisodes et la vitesse de croissance et en diminuant le temps passé en pause et la fréquence des catastrophes. Ces résultats, couplés à des expériences de dépolymérisation et de re-croissance ont permis de conclure qu'ATIP3 est une MAP qui stabilise les microtubules et diminue leur dynamique pour contrôler la polarité et la migration cellulaires. L'ensemble de ces travaux font l'objet d'une publication parue en 2013 (Molina et al., Cancer Res 73, 2905). (...)