Apprentissage automatique, Imagerie fonctionnelle, Neurobiologie, Circuits neuronaux, Comportement animal, Drosophila melanogaster, Maladie d'Alzheimer, Peptides bêta amyloïdes

Les mécanismes cellulaires sous-jacents aux troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux ont fait l'objet de nombreuses études. Cependant, les effets de ces mécanismes sur la fonction des micro-circuits sont sous-étudiés in vivo. Par exemple, les symptômes comportementaux de la maladie d'Alzheimer (AD) ont été liés à l'agrégation de peptides amyloïdes bêta neurotoxiques, mais peu d'études se concentrent sur les mécanismes des circuits avec une résolution suffisamment élevée pour explorer comment les peptides amyloïdes bêta se propagent à travers les réseaux neuronaux et conduisent à des changements dans le comportement de l'animal entier. Ceci est d'autant plus vrai au stade initial de l'accumulation d'amyloïdes bêta. Pour comprendre comment un circuit malade impacte le comportement, les mécanismes du circuit doivent d'abord être disséqués avec des méthodes de manipulation précises des types cellulaires et une cartographie de la connectivité physique et fonctionnelle au niveau synaptique. Dans cette thèse, à titre de preuve de concept, nous tirons parti d'un circuit mécanosensoriel dont la relation causale entre les motifs du circuit et le comportement chez la larve de Drosophila melanogaster est connue, pour sonder à la fois les effets autonomes des cellules et les effets en réseau d'amyloïdes bêta sur l'activité neuronale et le comportement animal. En combinant la manipulation génétique de neurones uniques, une arène comportementale permettant les acquisitions à haut débit qui a permis d'obtenir des données pour plus de 8,000 animaux, l'imagerie calcique, des analyses du connectome EM et la modélisation mathématique, nous avons trouvé des effets autonomes des cellules et en réseau dépendants du type de neurone et du type d'amyloïdes bêta au sein du circuit. Nous montrons que les changements d'activité neuronale suivant l'expression d'un type d'amyloïdes bêta peuvent être prédits à partir des changements comportementaux observés. De plus, nous avons établi un modèle robuste d'amyloïdes bêta au niveau d'un type cellulaire et l'avons combiné des lignées de variants naturelles de Drosophile pour identifier des fonds génétiques résistants ou vulnérables à l'accumulation d'amyloïdes bêta à travers un autre criblage comportemental et des analyses automatisées. Ce travail est une première étape permettant de relier les gènes, les cellules, le circuit et le comportement de manière précise et efficace, ouvrant la possibilité de tester à grande échelle des modificateurs spécifiques au circuit chez les animaux. Ce cadre peut être étendu aux caractéristiques cellulaires associées à d'autres maladies neurodégénératives et neurodéveloppementales.