Mots clés |
Yes-associated protein 1 (YAP), Transcriptional co-activator with PDZ-Binding motif (TAZ), Cellule épithéliale tubulaire, Maladie rénale chronique (MRC), Lineage-aracing modèle de souris, Inflammation |
Resumé |
Des études épidémiologiques et expérimentales suggèrent que la progression de la maladie rénale chronique (MRC) après une lésion initiale est génétiquement déterminée, mais les réseaux génétiques qui contribuent à cette prédisposition restent inconnus. Parmi les voies moléculaires potentielles impliquées dans la MRC, cette étude s'est concentrée sur la voie Hippo, une cascade de signalisation conservée au cours de l'évolution et cruciale pour la régulation de la taille des organes et de la prolifération cellulaire. Les protéines paralogues YAP et TAZ, deux coactivateurs transcriptionnels de la voie Hippo, ont récemment été identifiées comme étant également des mécanosenseurs, capables de détecter un large éventail de signaux mécaniques et de les traduire en programmes transcriptionnels spécifiques aux cellules. L'activation de YAP et TAZ a été impliquée dans la progression de plusieurs maladies rénales et dans la transition de la lésion rénale aiguë (LRA) à la MRC . Cependant, les mécanismes sous-jacents restent obscurs et leur rôle dans des conditions physiologiques n'est pas encore bien compris. L'objectif de ce projet est d'élucider le rôle de YAP et TAZ dans les tubules rénaux. Tout d'abord, en utilisant la combinaison de modèles de souris transgéniques et de néphrectomie comme modèle de MRC, nous avons étudié l'effet de l'inactivation sélective du gène Yap ou Taz dans les cellules tubulaires rénales dans ce contexte de maladie. Nos résultats ont révélé une redondance potentielle entre ces deux protéines dans les cellules épithéliales tubulaires. Il est intéressant de noter que nos souris déficientes à la fois en YAP et en TAZ ont développé spontanément un phénotype rénal sévère avec des lésions tubulaires, de la fibrose et de l'inflammation, qui a été décrit en détail dans ce travail. Grâce à l'analyse transcriptomique, nous avons identifié une nouvelle signature moléculaire qui pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes régulés par YAP et TAZ dans les cellules tubulaires. Paradoxalement, dans notre modèle de double knock-out, nous avons observé une aggravation de l'expression et de l'activation de YAP et TAZ, parallèlement à la progression des lésions. Ceci semble être le résultat d'une expansion des cellules « non recombinées », montrant les rôles complexes de YAP et TAZ dans la communication avec les cellules voisines. Ces données démontrent le rôle essentiel de YAP et TAZ dans le maintien de l'homéostasie tubulaire et l'équilibre complexe nécessaire à leur régulation. Cette complexité peut avoir des implications pour les stratégies thérapeutiques ciblant l'inhibition de YAP et TAZ dans les maladies rénales, surtout si l'on considère les effets secondaires potentiels qui pourraient rendre ces approches plus difficiles. |