Troubles neurodevelopmentaux, Heat shock factor 2, Réponse au stress, Integrité du neuroepithelium, Syndrome de Rubinstein Taybi, Organoides cérébraux, Cellules progénitrices neurales

Le syndrome de Rubinstein-Taybi (Rubinstein-Taybi Syndrome : RSTS), comme d'autres troubles neurodéveloppementaux (TND), se caractérise par des anomalies survenant au cours du développement du cerveau, entraînant des handicaps à vie, aussi bien cognitifs que comportementaux. Il a été démontré qu'une activation aberrante de la réponse au stress est commune à divers TND. Il est donc probable que les voies des facteurs de choc thermique (Heat Shock Factor : HSF), qui jouent un rôle dans la régulation de la réponse au stress, soient impliquées dans l'étiologie du RSTS et d'autres TND. Des études récentes ont pu identifier un rôle physiologique de HSF2 dans le neurodéveloppement, notamment par la régulation transcriptionnelle de gènes d'intérêt dans l'établissement du tissue neural. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une dérégulation des voies associées à HSF2 pourraient contribuer à l'apparition de défauts du neurodéveloppement dans le contexte des TND. En utilisant des modèles neuronaux dérivées à partir de cellules de patients RSTS, nous avions pour objectif de décrire des mécanismes de régulation de l'activité de HSF2 ainsi qu'une altération des niveaux protéique de HSF2 dans le contexte des RSTS. Nous avons également cherché à identifier de potentiels phénotypes liés aux niveaux déplétés d'HSF2 dans le contexte du RSTS, en nous concentrant principalement sur les cellules de la glie radiale : des cellules progénitrices neurales, organisées en un neuroépithélium qui fonctionne comme une niche neurogénique, soutenant la genèse d'un tissu cérébral mature. Mes résultats montrent une régulation physiologique de l'activité de HSF2 par des mécanismes d'acétylation/ désacétylation : le premier médié par CBP/EP300 et favorisant une forme stabilisée d'HSF2, le second médié par HDAC1 favorisant une forme de HSF2 rapidement dégradé par le protéasome. J'ai également pu montrer que la mutation de CBP/EP300, responsable du RSTS, conduit à une hypo acétylation de HSF2 et à sa désacétylation. Il en résulte, in fine, une diminution des niveaux de protéines codées par des gènes régulés par HSF2, y compris la N-cadhérine spécifique au tissue neural, et les protéines de choc thermique (HSP) liées à la réponse au stress cellulaire. En outre, j'ai pu mettre en évidence des anomalies neurodéveloppementales dans les modèles neuronaux dérivés du RSTS, notamment une perturbation de la niche neurogénique, des défauts morphologiques de la glie radiale, une accélération de la neurogenèse et une aggravation potentielle des anomalies de HSP27, autant d'éléments que je suppose être des conséquences de l'altération de la voie HSF2 observée dans le contexte du RSTS. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent une contribution de la dérégulation de la voie HSF2 dans l'apparition des défauts de neurodéveloppementaux observés dans le RSTS. Une exploration approfondie et fonctionnelle de la contribution d'HSF2 et de son altération à la physiopathologie du RSTS permettra de mieux comprendre leurs contributions à d'autres TND et de consolider les connaissances actuelles sur le(s) rôle(s) de HSF2 dans le neurodéveloppement physiologique. J'espère que ma contribution à ce projet débouchera sur un criblage à grande échelle visant à identifier de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients atteints de TND.