Spondylarthrite ankylosante, Articulation sacro-Iliaque, Ossification endochondrale, Héparane sulfate, Ostéomalacie

La spondylarthrite ankylosante (SA), caractérisée par une atteinte du rachis et des articulations sacro-iliaques (SI) est un rhumatisme inflammatoire fréquent. Les formes sévères de cette pathologie se définissent par l'apparition de phénomène de néo-ossification, probablement endochondrale., et dont les mécanismes physiopathologiques sont incomplètement élucidés. L'objectif de cette thèse est de progresser sur la physiopathologie de l'ossification dans la SA. À partir d'une famille présentant une forme familiale de SA, nous avons identifié une mutation du gène EXTL3, impliqué dans la synthèse des héparanes sulfates. Nous avons construit un modèle murin porteur de la mutation, et avons réalisé des analyses phénotypiques, microCT et histologiques. Les modifications cellulaires et moléculaires, impliquées dans le phénotype observé, ont été explorées par des cultures primaires ostéoblastiques et chondrocytaires. L'analyse phénotypique de nos souris reproduit des anomalies ostéo-articulaires évocatrices de SA. Nous avons observé quelques phénomènes d'ossification des articulations SI. Ce phénotype est secondaire à une augmentation de l'ossification endochondrale, caractérisée par une accélération de la différenciation chondrocytaire aux premiers stades de différenciation. Cette accélération est secondaire à une activation de la voie Wnt principalement au stade préhypertrophique. Nous avons aussi mis en évidence une altération de la différenciation et de la minéralisation ostéoblastique, expliquant l'accumulation de tissu ostéoïde et donc le phénotype ostéomalacique observé. L'ensemble de ces anomalies sont secondaires à une accumulation d'héparanes sulfates, ainsi qu'une augmentation de leur fragmentation. En conclusion, la mutation du gène EXTL3 identifié, appliqué à un modèle murin, reproduit un phénotype de SA, suggérant de nouvelle voie physiopathologique.