Cellules T invariantes associées aux muqueuses, 5-OP-RU, Cancer colorectal associé à la colite, Colite, Microbiote, Ligand, Cellules T innées, Souris gnotobiotiques

Les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) sont des cellules T innées spécifiques de métabolites microbiens présentés par MR1. MR1 et la chaîne alpha du TCR des MAIT sont conservés au cours de l'évolution, indiquant une fonction non redondante liée à la reconnaissance de l'antigène. Les ligands produits par le microbiote contrôlent le développement des MAIT dans le thymus. En périphérie, les MAIT migrent vers les muqueuses et le foie où elles atteignent des fréquences élevées chez l'homme (1-10% des cellules T de l'intestin, 20-45% du foie). Le rôle du microbiote et des ligands microbiens dans l'accumulation et la fonction des MAIT dans l'intestin est inconnu. Les MAIT sont activées chez les patients atteints de cancer colorectal, mais leur fonction (bénéfique ou délétère) dans cette pathologie reste également inconnu. L'objectif de cette thèse était de déchiffrer l'interaction bidirectionnelle entre le microbiote intestinal et les MAIT à l'état basal et en cas d'inflammation du côlon. Pour étudier les interactions des MAIT avec le microbiote, la souris B6-MAITCast, qui produit plus de MAIT dans le thymus, a été axénisée. Nos données montrent un développement thymique des MAIT, en particulier des MAIT17, sévèrement réduit en l'absence de bactéries. Pour étudier la biologie des MAIT en l'absence de bactéries, un système de colonisation réversible a été développé dans lequel les souris axéniques sont mono-colonisées par E. coli avant la naissance pour permettre le développement des MAIT. Les bactéries sont ensuite éliminés par traitement antibiotique. Le nombre de MAIT17 thymiques chute dans les semaines suivant la réaxénisation, indiquant que les bactéries sont nécessaires pour soutenir leur développement. En revanche, les MAIT se maintiennent dans les tissus périphériques tels que le foie et le côlon jusqu'à 8 semaines après réaxénisation, suggérant une résidence de longue durée indépendente des bactéries commensales. La déplétion de Mr1 à l'aide d'une souris Mr1 floxée en fond Rosa26-CreER réduit le développement thymique des MAIT, mais conduit aussi à une dépletion des MAIT du foie et du côlon, suggérant un rôle de MR1 dans le maintien des MAIT dans ces tissus. Des expériences de transferts adoptifs confirment que les MAIT peuvent coloniser le foie et le colon en l'absence de MR1, mais que leur maintenance sur le long terme requiert MR1. Nous avons ensuite exploré le rôle des MAIT dans la colite. L'analyse des MAIT par séquençage des cellules uniques a révélé une nouvelle population dans le colon au cours de la colite chronique, caractérisée par la surexpression de gènes favorisant l'intégrité de la barrière tels que Il17a, Il22 ou Areg. Les souris Mr1-/- perdent plus de poids que leurs homologues Mr1+ au cours de la colite induite par le DSS, en accord avec un rôle protecteur des MAIT. L'absence de Mr1 n'a pas d'effet sur la composition du microbiote intestinal à l'état basal, mais favorise l'émergence de familles bactériennes associées à l'inflammation (telles que les Enterobactéries) au cours de la colite, probablement reflétant une pathologie exacerbée. L'inflammation intestinale chronique augmente la probabilité de développer un cancer colorectal (CCR), suggérant que les MAIT pourraient aussi réduire la sévérité du CCR. Dans le modèle de CCR induit par AOM/DSS, les souris Mr1-/- développent plus de tumeurs rectales que les souris Mr1+, indiquant que les MAIT atténuent le CCR causé par l'inflammation. Dans l'ensemble, les bactéries commensales contrôlent le développement thymique des MAIT, mais semblent superflues pour leur rétention dans les tissus périphériques, qui pourrait être contrôlée par des ligands endogènes. Dans le colon, les MAIT promeuvent l'intégrité de la barrière intestinale, conduisant à une réduction de la dysbiose et du développement des tumeurs induites par l'inflammation intestinale.[...]