KCNN4, Simulation de dynamique moléculaire, Xérocytose héréditaire, Trouble sanguin rare, Globule rouge, Canal potassique

KCNN4 (KCa3.1 ou canal Gardos) est un canal potassique (K+) exprimé dans différents types cellulaires et uniquement activé par le calcium (Ca2+) intracellulaire. Il joue un rôle central dans l'homéostasie du globule rouge (GR). In vivo, le canal est lié de manière constitutive à la calmoduline (CaM) qui active son ouverture après liaison du Ca2+ intracellulaire. En 2015, l'effet gardos de KCNN4 (efflux de K+ en réponse à la hausse du Ca2+ intracellulaire dans les GRs) a été identifié comme principale cause de déshydratation du GR chez les patients atteints de xérocytose héréditaire (XH), un trouble sanguin rare associée à une anémie sévère à modérée et la déshydratation des hématies. Depuis, une dizaine de mutations différentes sur KCNN4 ont été identifiées chez les familles de patients. Néanmoins, la diversité des profils patients, l'absence de déshydratation systématique du GR, des réponses différentes aux molécules pharmacologiques selon la mutation et la diversité de leurs localisations sur la protéine suggèrent qu'elles ont des effets complexes et difficiles à appréhender. Le détail des mécanismes moléculaires affectant l'activité de KCNN4 dans le cadre XH reste encore inconnu, ce qui limite la mise en place d'une stratégie thérapeutique ciblée. Dans ce contexte, nous avons utilisé des approches modélisation moléculaire pour étudier les propriétés mécanistiques du canal KCNN4 dans différents états conformationnels et contextes moléculaires et comprendre l'effet possible des différentes mutations pathogènes sur son activité. Les résultats présentés dans ce manuscrit, permettent aujourd'hui de recontextualiser pas moins de 5 des mutations pathogènes identifiées sur le canal à ce jour et de fournir une nouvelle base de connaissance du fonctionnement de KCNN4.