VIH-1, Macrophage, Cellules myéloïdes, Transfert viral, Fusion cellulaire, Facteurs cellulaires, Protéines virales, Interférons, Traitement antirétroviral

Le VIH a provoqué une pandémie mondiale, touchant des millions de personnes à travers le monde. Bien que des avancées significatives aient été réalisées dans les thérapies antirétrovirales (cART) et les stratégies de prévention, l'éradication complète du virus demeure impossible, principalement à cause des réservoirs viraux présents dans les tissus des personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Les macrophages, étant des cibles cellulaires importantes du VIH-1, jouent un rôle crucial dans la pathogénèse virale en facilitant la transmission, la dissémination et l'établissement de ces réservoirs persistants. Bien que les macrophages soient peu permissifs au VIH-1 in vitro en raison de leur forte expression de facteurs de restriction, le transfert intercellulaire viral s'avère être un mécanisme efficace pour infecter ces macrophages. Cette efficacité est particulièrement visible lors du transfert du VIH-1 de lymphocytes T infectés aux macrophages par fusion cellulaire, ce qui entraine la formation de cellules géantes multinucléées (MGCs) produisant de grandes quantités de virus, comme observé dans les tissus des PVVIH. Étant donné que ces MGCs sont des marqueurs caractérisant l'infection par le VIH-1 in vivo, il essentiel de caractériser les mécanismes qui régulent leur formation, ainsi que les facteurs cellulaires et virologiques impliqués. Les travaux rapportés dans cette thèse démontrent que le principal mécanisme favorisant la propagation intercellulaire du VIH-1 dans les macrophages est indépendant des protéines auxiliaires virales (Nef, Vif, Vpr, Vpu), connues pour neutraliser les facteurs de restriction cellulaires et essentielles pour l'infection des macrophages par des virus libres. De plus, les interférons de type I (IFN-I) qui fournissent généralement une forte réponse immunitaire contre le VIH-1, sont inefficaces pour restreindre ce mode de transfert intercellulaire. En accord avec ces résultats, la formation de MGCs échappe à la restriction imposée par les désaminases APOBEC3 induites par interférons et contourne les facteurs de restriction cellulaires SERINC. De plus, cette propagation intercellulaire du VIH-1 dans les macrophages est résistante à plusieurs traitements, y compris les inhibiteurs de la transcription inverse, de la translocation nucléaire et de l'intégration du VIH-1. Pour comprendre ce qui perturbe ces voies immunologiques, nous avons de plus étudié les divers noyaux présents dans ces MGCs. Comme mentionné, les MGC contiennent au moins un noyau lymphocytaire, provenant de la fusion initiale entre un lymphocyte T CD4 infecté et un macrophage cible. Les analyses révèlent que ces noyaux lymphocytaires restent transcriptionnellement actifs dans les MGCs longtemps après la fusion initiale, permettant la persistance du cycle de réplication du VIH-1. Bien qu'il fût logique de retrouver l'ADN du VIH-1 intégré dans les noyaux lymphocytaires, nous avons également découvert la présence de cet ADN viral dans la plupart des noyaux macrophages, même en présence de médicaments antirétroviraux, suggérant que l'ADN du VIH-1 provient de complexes de pré-intégration formés dans les lymphocytes T CD4 infectés avant leur fusion avec les macrophages. L'ensemble de ces éléments pourrait expliquer le maintien des MGCs dans les réservoirs viraux chez les PVVIH et le mécanisme sous-jacent à la résistance aux cART. Ces résultats sur le transfert intercellulaire du VIH-1 dans les macrophages représentent des avancées conséquentes dans la compréhension de i) la propagation du VIH-1 entre cellules cibles, ii) la susceptibilité aux médicaments antirétroviraux, et iii) l'établissement des réservoirs viraux dans les tissus des PVVIH.