RCPG, Export, Rétention intracellulaire, Gatekeeper, V2R, CCR5, PRAF

La plus grande famille de récepteurs membranaires est constituée par des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont impliqués dans un grand nombre de réponses cellulaires physiologiques et pathologiques et représentent la cible d'une grande majorité des produits thérapeutiques. La fonction d'un récepteur est déterminée par la quantité de récepteur fonctionnel à la surface cellulaire. Cette concentration à la surface cellulaire est étroitement règlementée et peut dépendre de différents paramètres tels que le niveau de biosynthèse, l'export à partir de stocks intracellulaires, l'endocytose et les modifications post-transcriptionelles (la phosphorylation par exemple). Les mutations des récepteurs peuvent provoquer des défauts de pliage et / ou de trafic anormal avec des conséquences fonctionnelles pathologiques chez l'homme. Cependant, le lien mécanique entre les défauts de trafic des mutants pathogènes naturels et les événements moléculaires canoniques régissant la sortie du RE n'a pas été entièrement élucidé. Ainsi, la rétention des récepteurs, leur relargage et leur interaction avec les protéines chaperonnes ou les escortes deviennent essentiels pour comprendre ce nouveau concept d'export régulé des RCPGs. Les études présentées concernent les mécanismes d'export régulé de deux RCPGs, le récepteur de la vasopressine 2 (V2R) et le récepteur de chimiokines CC 5 (CCR5). Le V2R ainsi que CCR5 sont retenus dans des compartiments intracellulaire (RE et appareil Golgi) d'où ils sont relâchés en réponse à un signal externe (CCR5) ou/et en interagissant avec protéines d'escorte, comme CD4 pour CCR5, ou des chaperonnes pharmacologiques pour le V2R. L'objectif de ces études était de comprendre le mécanisme de rétention de ces récepteurs et leur régulation. Dans ce contexte, nous avons déterminé en utilisant des approches biophysiques et biochimiques que ces récepteurs interagissent de façon spécifique avec un membre de Prenylated Rab Acceptors Family (PRAF), PRAF2. PRAF2 est résidente dans le RE où elle fonctionne comme un gatekeeper pour les récepteurs. Cette interaction détermine une rétention au niveau de RE donc régule de façon négative l'export vers la membrane cellulaire. Il a été démontré pour d'autres récepteurs, comme le régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) ou le récepteur métabotropique de l'acide gamma-amino butyrique (GABAB) que PRAF2 interagit de manière spécifique avec des motifs de rétention connus pour leur implication dans la rétention de récepteurs. Nous avons montré dans le cas du V2R et de CCR5 que bien que l'interaction soit spécifique avec PRAF2, elle ne passe pas par ce même motif de rétention. Les PRAFs sont ubiquitaires et peuvent interagir avec plusieurs RCPGs représentant dans ce cas des régulateurs majeurs de la fonction de RCPGs dans des conditions physiologiques et pathologiques.