Immunité antitumorale, Inhibiteurs de checkpoint immunitaire, Anticorps monoclonal anti-PD-1, Lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur, Lymphocytes T follicular helper, Interleukine 4

L'utilisation d'anticorps monoclonaux inhibant les checkpoints immunitaires, famille de molécule dont fait partie PD-1, est l'une des avancées thérapeutiques majeures en Oncologie ces dernières années. Il est généralement admis que les anticorps anti-PD-1 ont une action ciblée et restreinte au micro-environnement tumoral, où ils induisent l'activation et la prolifération d'une catégorie particulière de lymphocytes T CD8+. Néanmoins, des études récentes montrent que les anticorps anti-PD-1 entraînent le recrutement au sein du micro-environnement tumoral de nouveaux clonotypes de lymphocytes T CD8+ spécifiques, suggérant que ce traitement agirait également en périphérie. Toutefois, cet éventuel mode d'action complémentaire reste mal compris. Dans ce travail, nous montrons que les anticorps anti-PD-1 amplifient la réponse des lymphocytes T CD8+ dans les ganglions drainants des tumeurs via la production d'interleukine 4 (IL-4) par les lymphocytes T follicular helper (Tfh). Dans deux modèles différents de tumeur, nous avons observés que les anticorps anti-PD-1 augmentent la prolifération et les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur dans le ganglion drainant. De manière surprenante, les anticorps anti-PD-1 ne ciblent pas directement les lymphocytes T CD8+ mais se fixent spécifiquement sur les lymphocytes Tfh, qui sont les cellules qui expriment le plus intensément PD-1 dans le ganglion. En outre, les anticorps anti-PD-1 promeuvent la prolifération des Tfh, modifient leur localisation au sein du ganglion drainant et augmentent leur production d'IL-4. Bloquer l'IL-4 ou inhiber Bcl6, qui est un facteur de transcription primordial pour le fonctionnement des Tfh, abroge l'activité des anticorps anti-PD-1 dans les ganglions drainants des tumeurs alors que l'injection de complexe IL-4 est suffisante pour reproduire l'activité du traitement par anti-PD-1. De manière intéressante, nous avons observé le même mécanisme dans un modèle murin de vaccination, suggérant que c'est un mécanisme général d'action en péripherie de ce traitement. Pour aller plus loin, dans un modèle de souris humanisées ayant une reconstitution immunitaire robuste au sein des ganglions, nous avons observé que l'injection de nivolumab augmente le pourcentage et la prolifération des Tfh au sein des ganglions. En conclusion, ce travail suggère que les Tfh et les cytokines qu'ils produisent jouent un rôle majeur dans l'activité périphérique du traitement par anti-PD-1.