| Resumé |
L'expression de la chaîne pré-TCR-alpha; (codée par le gène PTCRA) est cruciale à la sélection du TCR-beta; des thymocytes avant le réarrangement productif du TCR-alpha;. Nous rapportons 10 patients âgés de 2 à 66 ans porteur de variants bialléliques de PTCRA entraînant une perte de fonction. Parmi ces patients, quatre ont des antécédents d'infections, de lymphoprolifération et/ou d'auto-immunité, tandis que les six autres sont asymptomatiques. À la naissance, les taux de lymphocytes T sanguins sont bas puis ils se normalisent progressivement chez l'Homme et la souris déficients en pré-TCR-alpha;. Les patients ont de petits thymus, et la différenciation de leurs cellules souches hématopoïétiques en en cellules T alpha;beta; dans des organoïdes thymiques artificiels est affaiblie. Le nombre de lymphocytes T alpha;beta; naïfs chez ces patients reste faible à l'âge adulte mais leur nombre de lymphocytes T alpha;beta; mémoires est normal. Ils possèdent également un nombre élevé de lymphocytes T CD4-CD8-alpha;beta;+ naïfs et gamma;delta;+. De plus, leur répertoire TCR-α est biaisé, suggérant que des voies de différenciation thymique non canoniques permettent le développement des cellules T beta;. Enfin, environ 1 individus sur 4 000 au Moyen-Orient et en Asie du Sud sont homozygotes pour un variant sévèrement hypomorphe de PTCRA. Ce variant hypomorphe est associé à des taux élevés de lymphocytes T gamma;delta; dans le sang et à de faibles nombres de cercles d'excision des récepteurs T (TRECs). L'expression résiduelle de pré-TCR-alpha; des individus porteurs du variant hypomorphe permet la différenciation de plus de cellules T alpha;beta;. Cependant, ces patients sont plus susceptibles de développer des affections auto-immunes que la population générale. En résumé, la déficience complète du pré-TCR-α est rare chez l'homme et moins sévère qu'anticipée sur le plan clinique, sans doute en raison d'une différenciation alpha;beta; non conventionnelle. À l'inverse, le déficit partiel en pré-TCR-α, lui, est moins rare que prévu et constitue une étiologie monogénique de l'auto-immunité avec une pénétrance incomplète. |