| Resumé |
Les récepteurs au fragment Fc des immunoglobulines jouent un rôle central dans l'immunité. Ils sont exprimés à la surface de différentes cellules immunitaires, telles que les cellules myéloïdes. Après fixation de complexes immuns, la majorité de ces récepteurs qui sont des récepteurs activateurs sont capables de médier différentes fonctions effectrices : la phagocytose, la cytotoxicité dépendante des anticorps, la sécrétion de cytokines ou encore la présentation d'antigène. Ces différentes fonctions permettent aux cellules immunitaires de lutter contre les tumeurs, les infections mais présentent un effet délétère dans certaines maladies auto-immunes. La cascade de signalisation des récepteurs Fc démarre à la membrane. Une fois le complexe récepteur-ligand internalisé, cette signalisation se poursuit dans les endosomes : c'est le concept de signalisation endosomale. Il a été précédemment démontré que cette signalisation via les endosomes est nécessaire et indispensable pour assurer les fonctions effectrices du récepteur FcyRI, un récepteur activateur. Par ailleurs, il est également décrit que la voie d'endocytose est interconnectée à la voie de l'autophagie. L'autophagie est un processus de dégradation et de recyclage des constituants cytoplasmiques. Cette voie métabolique permet de répondre à différents signaux, tels que les stress oxydatifs ou encore les infections. Au regard de l'importance du trafic endosomal des récepteurs au fragment Fc et de l'étroite communication entre endocytose et autophagie, l'objectif des travaux a été d'étudier le rôle de l'autophagie dans la signalisation, le trafic et les fonctions des récepteurs au fragment Fc, en particulier dans les monocytes et les macrophages. In vitro, l'activation des récepteurs Fc par des complexes immuns induit la voie de l'autophagie via le recrutement de la phosphatase Pp2a. L'utilisation de souris génétiquement modifiées pour l'autophagie dans les cellules myéloïdes a permis de poursuivre les investigations : les souris Atg5KO présentent une autophagie supprimée tandis que les souris RubcnKO présentent une autophagie facilitée. En utilisant des cellules dérivées de la moelle osseuse de ces souris, ex vivo, le trafic des récepteurs fragment Fc est apparu modifié lorsque l'autophagie est modulée mais la signalisation n'était pas affectée et était comparable à des souris control. Une première analyse du transcriptome des cellules phagocytaires de la rate exprimant CD64 et MertK a montré une augmentation de la réponse à l'interféron gamma dans les cellules RubcnKO. En revanche, un défaut de traduction a été mis en évidence dans les cellules Atg5KO, ainsi qu'un défaut de monocytes. Une deuxième analyse du transcriptome en séparant monocytes et macrophages a confirmé l'impact majoritaire de la délétion d'Atg5 dans les monocytes par rapport aux macrophages. Cette altération monocytaire se caractérisant par une réponse inflammatoire exacerbée, une différentiation non aboutie, une prolifération ralentie ainsi qu'une diminution de la sécrétion de Cramp, jouant notamment un rôle dans la médiation de la cytotoxicité dépendante des anticorps. Enfin, in vivo, la fonction effectrice des récepteurs Fc a été évaluée à l'aide d'un modèle de déplétion des lymphocytes B dans le sang et dans la rate. La déplétion des lymphocytes B dans le sang n'a pas été affectée quel que soit le génotype des souris. En revanche, elle a été moins efficace dans la rate des souris présentant une autophagie supprimée (Atg5KO) tandis qu'elle a été améliorée dans les souris avec une autophagie facilité (RubcnKO). Finalement, l'ensemble des résultats obtenus suggèrent un rôle important de l'autophagie après l'activation des récepteurs Fc. L'autophagie semble également nécessaire au bon développement des monocytes et des macrophages et est requise pour leurs fonctions effectrices médiées par les récepteurs Fc. |