Tumeur, Matrice extracellulaire, Macrophages, Lymphocytes T, Topographie, Biophysique, Neutrophiles

Au cours de la tumorigénèse, la matrice extracellulaire (MEC), qui constitue l'échafaudage structurel des tissus, est profondément remodelée, ce qui favorise le développement tumoral. Les effets de ce remodelage sur la réponse du système immunitaire contre la tumeur restent à élucider. Mon projet de thèse se concentre sur le rôle des macrophages, acteurs clés de la tumorigénèse, dans ce processus. L'objectif est d'établir comment les macrophages modulent les propriétés biophysiques de la MEC et les conséquences sur la réponse immunitaire antitumorale. Nous avons démontré que la déplétion des macrophages modifie drastiquement la répartition et la topographie des fibres de collagène dans la tumeur. Le réseau de fibres de collagène est plus hétérogène et désorganisé dans les tumeurs déplétées en macrophages, ce qui démontre le rôle structurel des macrophages sur la MEC. Par ailleurs, la déplétion des macrophages induit l'infiltration massive de lymphocytes T et de neutrophiles, qui s'accumulent dans les zones riches en fibres plus abondantes et plus en profondeur dans les tumeurs déplétées en macrophages. En utilisant un modèle de machine-learning, nous avons prédit la localisation des lymphocytes T et des neutrophiles seulement à partir de paramètres topographiques du réseau de fibres de collagène, démontrant ainsi une relation causale entre la topographie des fibres et la présence de cellules immunitaires. Nous avons également démontré que les changements de topographie du réseau de collagène sont causés par l'augmentation de la quantité de collagène 3 dans la tumeur, résultant de l'augmentation de l'expression de Trps1 et Tcf4 par les cellules tumorales et les fibroblastes. Nous avons démontré que Tcf4 et le collagène 3 sont associés à un enrichissement local en lymphocytes T. Enfin, grâce à l'étude de bases de données humaines de cancer colorectal, nous avons validé une forte corrélation entre collagène 3, Tcf4 et Trps1, ainsi qu'avec la présence de différents types de lymphocytes T.