Méïose, Crossover, MLH1, MMR, Aneuploïdie, Recombinaison homologue

La MLH1 est une protéine ubiquitaire qui joue un rôle dans deux processus clés : (i) la correction des erreurs d'appariement des bases pendant la synthèse de l'ADN et (ii) la résolution des croisements méiotique pour une ségrégation correcte des chromosomes durant la méiose. Des altérations du gène humain MLH1 ont été associées au développement de cancers colorectaux sporadiques. De plus, les souris déficientes en MLH1 montrent une susceptibilité accrue au cancer et à l'infertilité. Il a été démontré que MLH1 interagit avec divers facteurs, mais les fonctions de bon nombre de ces interactions ne sont pas bien comprises. Des recherches menées chez la levure Saccharomyces cerevisiae ont indiqué que des mutations sur le site S2 de la protéine MLH1 avaient un impact négatif sur l'efficacité de la réparation des mésappariements et réduisaient le nombre de croisements pendant la méiose. Étant donné la complexité des systèmes mammifères, des partenaires potentiels spécifiques du site S2 ont été identifiés. Notre objectif était d'examiner le rôle du site S2 pendant les cycles méiotiques, spécifiquement dans la résolution des crossovers, afin de mieux comprendre comment MLH1 et ses partenaires maintiennent la stabilité génomique. Pour ce faire, nous avons introduit une mutation ponctuelle sur le site S2 conservé chez la souris. L'étude a montré que les souris mutantes Mlh1E673/E673A étaient saines et fertiles, mais présentaient une diminution du nombre de gamètes. Les cellules méiotiques des souris mutantes ont montré une augmentation des métaphases anormales pendant la méiose I, avec des chromosomes homologues non appariés, ce qui pourrait potentiellement conduire à de l'aneuploïdie. Pour identifier toutes les paires de chromosomes homologues d'une métaphase I, une méthode d'hybridation in situ a été développée, et il a été constaté que 50% des spermatocytes des souris mutantes présentaient un ou deux chromosomes homologues non appariés, quelle que soit la taille du chromosome. Ces résultats suggèrent que le site S2 est crucial pour la régulation de la formation des crossovers et influence la ploïdie des gamètes. De manière surprenante, l'analyse des partenaires de MLH1 par co-immunoprécipitation et spectrométrie de masse a révélé que le site S2 est impliqué dans l'interaction avec PMS1, un composant peu étudié du système de réparation des mésappariements (MMR). Les résultats de cette étude suggèrent pour la première fois que PMS1 pourrait jouer un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité de la formation des crossovers chez les mammifères. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de PMS1 dans la régulation de la réparation des mésappariements et la recombinaison méiotique.