Fak, Pd-1/pd-L1, Inhibiteurs, Thérapie ciblée, Immunothérapie, Thérapie combinée, Prodrogue, Radiotraceur, Conjugués, Immunité antitumorale

Les inhibiteurs de protéines tyrosine kinases et de points de contrôle immunitaire font partie des plus récents agents antitumoraux. C'est dans le cadre de ces approches que se situent mes travaux de thèse. L'immunothérapie, conçue pour stimuler le système immunitaire contre les cellules cancéreuses en bloquant les points de contrôle immunitaire dits « checkpoints », comme le complexe entre le récepteur PD-1 et son ligand PD-L1, est une avancée majeure pour les traitements contre le cancer et a révolutionné le domaine de l'oncologie. Plusieurs anticorps « anti-checkpoints » ont été développés et utilisés en clinique, avec une amélioration majeure de la mortalité et peu d'effets secondaires mais un coût élevé. Pour les remplacer, de petites molécules immunomodulatrices sont en cours de développement. Celles-ci ont retenu notre attention pour offrir une solution thérapeutique peu coûteuse, capable de surmonter les limites des anticorps. Par ailleurs, les inhibiteurs de points de contrôle ont démontré un effet limité sur certaines tumeurs, nécessitant l'association à d'autres traitements complémentaires. Notre unité a développé plusieurs séries d'inhibiteurs de la kinase d'adhésion focale FAK, protéine cytoplasmique, surexprimée dans de multiples cancers à des stades avancés, avec de nombreux effets sur les voies de signalisation cellulaire, impliquées dans la prolifération, la survie, la migration cellulaires et l'angiogenèse. Récemment, il a été montré que FAK pouvait également moduler le microenvironnement tumoral via son activité nucléaire et entraîner un échappement immunitaire de la tumeur. Ainsi, inhiber FAK permet, non seulement de bloquer la croissance tumorale et la formation de métastases, mais aussi de réactiver le système immunitaire et de rendre l'environnement tumoral plus favorable à l'immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Pour pallier le manque d'efficacité de chacun de ces deux traitements, ma thèse consiste, dans une première partie, à développer une thérapie originale combinant des inhibiteurs de FAK et de PD-1/PD-L1, en association et sous forme de conjugués, afin d'obtenir un effet synergique augmentant l'immunité antitumorale. Des conjugués, composés de deux régions (l'une inhibant FAK et l'autre ciblant PD-1/PD-L1) et d'un lien cessible, ont donc été conçus puis synthétisés pour ensuite être évalués. D'autre part, l'immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 et la thérapie ciblée anti-FAK souffrent toutes deux d'effets indésirables à cause de leur activité sur des cellules saines, et/ou de faibles taux de réponse liés au manque d'outils prédictifs. Ainsi, dans le cadre de ma thèse, sont également développés, en collaboration, des prodrogues sensibles à la beta-glucuronidase et à l'albumine, pour améliorer la sélectivité des traitements, et des radiotraceurs inhibiteurs de FAK ou PD-1/PD-L1, marqués au carbone-11 ou au fluor-18, pour évaluer leur efficacité potentielle par imagerie TEP.