CD27, CD70, Lymphocyte T résident mémoire, Immunothérapie, Biomarqueur, Cancer du rein, Mélanome

Le cancer du rein et le mélanome sont respectivement les 14e et 17e cancers les plus fréquents dans le monde. Les inhibiteurs des immune checkpoints (ICIs) ont révolutionné les traitements anticancéreux. Malgré l'amélioration de l'efficacité clinique, les résistances à ces traitements sont encore fréquentes. Les différentes options d'immunothérapie (monothérapie par anti-PD-1 ou combiné à l'anti-CTLA-4) et les niveaux de toxicité différents entres les options thérapeutiques constituent une difficulté pour définir la meilleure balance efficacité/toxicité en fonction du choix des traitements. Cela influe aussi la prise de décision du traitement dans la pratique clinique quotidienne. Un meilleur traitement personnalisé des patients atteints de cancer nécessiterait l'identification de nouveaux biomarqueurs théranostiques. CD70 et son ligand CD27 sont des molécules de costimulation. L'interaction CD27-CD70 joue un rôle essentiel dans la différenciation et la génération des LT mémoires. Le CD27 soluble (sCD27) est clivé du CD27 membranaire après l'interaction avec le CD70. Remarquablement, le carcinome rénal à cellule claire (ccRCC) exprime les niveaux les plus élevés de CD70 parmi toutes les tumeurs solides. Le mélanome exprime également le CD70. La signification clinique de l'interaction CD27-CD70 dans le RCC et le mélanome n'est pas claire. L'objectif de ma thèse a été de 1) caractériser l'interaction entre CD27 et CD70 dans le microenvironnement tumoral (TME) ; 2) explorer la valeur prédictive de sCD27 chez les patients atteints de RCC et de mélanome traités par ICIs. Par l'immunofluorescence multiplex, des interactions entre les LTs CD27+ et les cellules tumorales CD70+ ont été observées dans le RCC. Pour mieux caractériser les phénotypes des LTs CD27+, des analyses en cytométrie de flux et de transcriptome sur cellules uniques (single-cell RNAseq) ont été réalisés à partir de tumeurs fraîches. Comparées aux LTs CD27-, les LTs CD27+ présentent une signature de cellules dysfonctionnelles (apoptose et exhaustion) aussi bien au niveau protéique que de l'ARN. En outre, la molécule CD27 est également fortement exprimée dans les LTs résidents mémoires (TRM). L'infiltration de TRM dans le TME est associée à une meilleure survie globale (OS), tandis que l'expression de CD27 sur les TRM antagonise le caractère prédictif des TRM sur l'OS. Chez les patients atteints de RCC, l'interaction intratumorale de CD27-CD70 était significativement corrélée à la concentration plasmatique de CD27 soluble (sCD27). Dans le RCC, des niveaux élevés de sCD27 prédisaient une mauvaise OS chez les patients traités par anti-PD-1, mais pas chez les patients traités par le traitement anti-angiogénique. Sachant que le CD70 est également exprimé dans le mélanome, nous nous sommes demandés si les résultats obtenus dans le RCC pouvaient être extrapolés au mélanome. Nous avons confirmé l'interaction de CD27-CD70 dans le mélanome. Pour étudier la valeur prédictive de sCD27 dans le mélanome, nous avons mesuré le sCD27 chez 348 patients atteints de mélanome et traités par anti-PD-1 en monothérapie ou en association avec anti-CTLA-4. Comme dans le RCC, des concentrations élevées de sCD27 corrèlent avec une mauvaise survie dans les 2 cohortes de patients traités par anti-PD1 mais pas dans ceux traités par bithérapie. Des analyses multivariées et un score de propension ont été réalisés pour confirmer la valeur prédictive du sCD27 de façon indépendante de possibles facteurs confondants. En conclusion, nous avons démontré que le sCD27, un marqueur reflétant le dysfonctionnement des cellules T dans les tumeurs, peut être considéré comme un biomarqueur prédictif de la résistance aux ICIs dans le RCC et dans le mélanome. Etant donné l'expression fréquente de CD70 et CD27 dans les tumeurs solides, nos résultats pourraient être appliqués à d'autres tumeurs et l'interaction entre CD27 et CD70 représenter une nouvelle cible thérapeutique.