Photocatalyse visible, 3-Alkenyl-2-Oxindoles, Phtalazines, Benzodiazépines, Radical centré sur l'azote, Radicaux

Le développement de voies de synthèse optimisées pour des molécules hétérocycliques azotées innovantes représente un défi majeur pour la recherche universitaire et les industries chimiques. Le développement et les recherches sur la photocatalyse visible constituent également un défi important. Le sujet de ma thèse étant la 'Synthèse de nouveaux hétérocycles azotés par photocatalyse visible', nous nous trouvons à la croisée de ces deux domaines. Cette thèse est divisée en trois parties principales. La première partie est consacrée à l'étude de réactions organométalliques sur un motif oxindole, dans le but de fournir une voie d'accès à un nouveau type de composés biologiquement actifs. La deuxième partie, liée à la première, est consacrée au développement de réactions photoinduites par la lumière visible sur des motifs oxindole. Dans la troisième partie, nous nous sommes concentrés sur le développement d'une réaction pour synthétiser des structures hétérocycliques phtalazine et benzodiazépine en utilisant la photocatalyse visible. Dans la première partie, nous avons étudié les composés oxindoles, sachant que ces dérivés étaient décrits comme ayant des propriétés biologiques variées lorsqu'ils portent un alcène en position C-3 (traitement du diabète, du VIH, anti-tumoral). Nous avons également constaté un réel déséquilibre entre les recherches menées sur les alcènes de configuration Z et les alcènes de configuration E, ces derniers étant largement sous-représentés. Nous avons donc établi une voie de synthèse pour accéder aux composés E. Ces dérivés sont obtenus par des couplages organométalliques (Sonogashira, Suzuki-Miyaura) ainsi que par une réaction pallado-catalysée, inspirée des travaux de Barluenga, impliquant une tosylhydrazone. A l'issue de cette étude, dans le cadre d'une collaboration, les molécules synthétisées ont été testées sur des lignées cellulaires retrouvées dans des cas de cancer du sein et du poumon, et deux molécules issues des couplages de Sonogashira ont montré des résultats de cytotoxicité très encourageants (IC50 jusqu'à 4,62 µm sur la lignée cellulaire MDA-MB231). Dans la deuxième partie de cette thèse, notre attention est restée focalisée sur les composés oxindoles. Cette fois, l'objectif de l'étude était de développer des réactions de photocatalyse visible sur des unités oxindole portant un alcène bromé en position C-3. Nous avons envisagé que l'alcène bromé puisse être une position activable dans des conditions photocatalytiques. En pratique, ce composé n'a donné aucun résultat en photocatalyse, alors que son homologue acétylé nous a permis d'observer la formation de produits de cyclisation [2+2] lorsqu'il réagit avec des partenaires styrènes. Dans des conditions de photocatalyse visible, l'alcène du composé oxindole est capable de réagir avec des dérivés du styrène conduisant à la formation de composés spirocycliques à quatre membres. La troisième partie de mon travail s'est d'abord concentrée sur la synthèse de motifs phtalazine. Les conditions développées nous ont permis d'accéder également à des motifs benzodiazépines. Ces réactions de photocatalyse à la lumière visible sont basées sur la formation d'un radical centré sur l'azote un niveau d'une phosphonohydrazone. Une fois formé, ce radical réagit sur une double liaison vicinale par un processus de cyclisation intramoléculaire. En fonction de la nature électronique des substituants des substrats et des conditions de réaction, la cyclisation est polyvalente et peut être régiosélective sur la double liaison, ce qui entraîne la formation de cycles à 6 ou 7 chaînons (respectivement, les motifs phtalazine ou benzodiazépine).