Thrombo-Inflammation, Lésions Microvasculaires, Fibrose, Rein, Plaquettes, Mégacaryopoïèse, CD32A, PR3

Les lésions microvasculaires thrombo-inflammatoires consomment des plaquettes et des leucocytes, causent des dysfonctions vasculaires, favorisent la fibrose via le TGFb; dérivé des plaquettes, et la dysfonction du rein lors des glomérulonéphrites. Pour prévenir les saignements et un déficit immunitaire, l'hématopoïèse doit assurer la production de plaquettes et de leucocytes. Ce processus est finement régulé par des cytokines hématopoïétiques. Cependant, une production accrue de certaines cytokines hématopoïétiques, par un rein soumis à des lésions chroniques, pourrait biaiser l'hématopoïèse, promouvoir la thrombo-inflammation, la fibrose et la destruction de l'organe. Les lésions microvasculaires thrombo-inflammatoires médiées par des anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire (anti-GBM) peuvent stimuler l'activation chronique des plaquettes via leur récepteur aux immunoglobulines (FcgR), le CD32A, entraînant la libération de facteurs pro-fibrosant. De plus, certaines glomérulonéphrites sont associées à des ANCA, des anticorps dirigés contre des antigènes neutrophilaires, en particulier la Protéinase 3 (PR3), relarguée après activation des neutrophiles. L'interaction entre plaquettes et neutrophiles, peut faciliter leur activation mutuelle, et dans ce contexte, les ANCA pourraient stimuler l'activation plaquettaire, la fibrose et la destruction de l'organe. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à identifier des mécanismes de régulation de la thrombo-inflammation chroniques au cours des glomérulonéphrites. J'ai étudié l'effet des lésions microvasculaires thrombo-inflammatoires sur l'hématopoïèse via des facteurs hématopoïétiques, et l'impact en retour sur la fibrose glomérulaire. J'ai également étudié l'implication des FcgR sur la progression de la glomérulonéphrite et j'ai participé au développement d'un nouveau modèle de glomérulonéphrites associé aux ANCAs anti-PR3. Ainsi, mon travail comprend : 1/L'étude de facteurs hématopoïétiques produits par le rein inflammé, rapportée dans un article publié dans JASN (M. Douté et al., 2023, PMID : 37022108) intitulé « Thrombopoietin-Dependent Myelo-Megakaryopoiesis Fuels Thromboinflammation and Worsens Antibody-Mediated Chronic Renal Microvascular Injury. » et ayant fait l'objet d'un éditorial (PMID : 37219379). J'ai décrit une boucle de régulation, où la production d'une cytokine hématopoïétique, la Thrombopoïétine, par le rein lésé et inflammé, stimule la mégacaryopoïèse et la production de plaquettes de façon chronique. L'augmentation du nombre de plaquettes circulantes alimente alors la thrombo-inflammation et favorise la fibrose glomérulaire via le TGFb. 2/L'étude de l'implication des récepteurs humains FcgR dans le développement de la glomérulonéphrite. Pour cela j'ai utilisé une souris transgénique exprimant le répertoire humain de FcgRs (CD16, CD32A, CD32B, CD64). La présence des FcgR humains promeut la thrombo-inflammation et aggrave la fibrose glomérulaire. A l'aide d'un anticorps neutralisant, j'ai montré que l'activation plaquettaire et la fibrose rénale sont dépendant du CD32A. 3/Création d'un nouveau modèle de glomérulonéphrites associés aux ANCAs anti-PR3. Dans le but de tester des anticorps anti-PR3 dérivés de patients, mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie et de trouver de nouveaux traitements, j'ai utilisé une souris transgénique exprimant la PR3 humaine dans les neutrophiles. J'ai vérifié l'intensité du développement de la maladie chez ces souris. De plus j'ai découvert que la PR3 humaine stimule la thrombo-inflammation microvasculaire et la formation du croissant glomérulaire, première étape vers la fibrose. Pour conclure, j'ai mis en évidence une boucle de régulation entre thrombo-inflammation et mégacaryopoïèse, et une première piste du rôle, chez l'homme du CD32A plaquettaire et de la PR3 dans la progression des glomérulonéphrites.