Dabrafenib, Trametinib, Pharmacocinétique, Pharmacodynamie, Pharmacologie, Cancer, Mélanome, Thyroïde, Spectrométrie, Chromatograpie

La prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancers a considérablement évolué au cours des dix dernières années. Le développement des thérapies ciblées par voie orale a radicalement changé le pronostic des patients qui peuvent en bénéficier, tout en améliorant leur qualité de vie. Toutefois, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de variabilité de réponse et de mettre en place un suivi personnalisé des patients en pratique clinique courante. Différentes études PK/PD ont suggéré un intérêt potentiel du STP pour optimiser la prise en charge thérapeutique de patients traités par thérapies ciblées dans le cadre d'une maladie métastatique. En effet, ces études ont montré entre autres qu'une « flat dose » n'était pas appropriée pour tous les patients et qu'une individualisation de la dose devait être prise en compte en pratique clinique quotidienne. Concernant les anti-BRAF et anti-MEK, les données PK/PD demeuraient éparses au moment du début de cette thèse, tout particulièrement dans un contexte d'une bithérapie et en situation de vie réelle. Les travaux de cette thèse ont permis de développer une méthode de dosage du dabrafenib, de l'hydroxy-dabrafenib et du trametinib par CLHP-MS/MS. Ensuite, deux modèles de popPK ont été construits à partir d'une cohorte de patients de vie réelle, et la variabilité de la pharmacocinétique du dabrafenib et du trametinib a pu être caractérisée. Enfin, les relations PK/PD ont pu être étudiées au sein d'une cohorte de patients traités pour un mélanome métastatique mutés BRAFV600, puis, pour la première fois dans la littérature au sein d'une cohorte de patients traités dans le cadre d'une stratégie de redifférenciation pour un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif. Ces études se sont également intéressées à l'hydroxy-dabrafenib, le métabolite actif principal du dabrafenib. Ainsi, des relations PK/PD avec le ratio AUCOHD/AUCDAB ont été décrites pour les deux types tumoraux explorées au cours de cette thèse. Toutefois, des travaux fondamentaux et translationnels sont nécessaires afin de préciser et confirmer les résultats cliniques mis en évidence au cours de cette thèse. En revanche, en regard des données disponibles dans la littérature sur la relation PK/PD du dabrafenib et du trametinib, il nous semble difficile de proposer des concentrations cibles pour optimiser l'efficacité et prévenir la survenue de DLT. Néanmoins, en absence de biomarqueur validé, le STP du dabrafenib et du trametinib représente une possibilité intéressante afin de suivre des patients au cours du traitement, tout particulièrement chez les patients fragiles et/ou âgés afin de prévenir la survenue de toxicités sévères.