IFNg, Inteferon, Aire, Thymus, Virus, Znfx1, Stat1

Les patients atteints du syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (APS-1), causé par une déficience autosomique récessive de l'AIRE, produisent des auto-anticorps neutralisant les interférons de type I, ce qui prédisposent aux formes critiques de pneumonies à COVID-19. Nous rapportons ici que les patients atteints de déficiences autosomiques récessives de NIK ou RelB, ou d'une forme spécifique de déficience autosomique dominante de NF-kB2, ont également des auto-anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type I et sont sujets à une pneumonie COVID-19 grave. Chez les patients atteints de défaut autosomique dominant de NF-kB2, ces auto-anticorps sont présents uniquement chez les individus hétérozygotes pour des variants à la fois perte de fonction transcriptionnelle (activité p52) en raison de leur incapacité à cliver p100 pour générer p52, et gain de fonction régulatrice (activité IkBdelta) en raison de l'accumulation de p100 non traité, augmentant ainsi l'activité inhibitrice de IkBdelta; (p52LOF/IkBdelta-GOF). En revanche, les auto-anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type I ne sont pas présents chez les individus hétérozygotes pour des variants NFKB2 causant une haplo-insuffisance de p100 et p52 (p52LOF/IkBdelta-LOF), ou un gain de fonction de p52 (p52GOF/IkBdelta-LOF). Contrairement aux patients atteints d'APS-1, les patients atteints de troubles de NIK, RelB ou NF-kB2 présentent très peu d'autres autres auto-anticorps. Cependant, leurs thymus ont une structure anormale, avec un défaut d'expression de AIRE par les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTECs). Les erreurs innées humaines de la voie alternative de NF-kB entravent le développement des mTECs exprimant l'AIRE, entrainant la production d'auto-anticorps dirigés contre les interférons de type I et leur prédisposition aux maladies virales.