Hépato-Cholangiocarcinomes, Carcinomes hépatocellulaires, Cholangiocarcinomes, Diagnostique, Imagerie MALDI, Traitements systémiques

Contexte scientifique : Les cancers primitifs du foie incluent un large spectre de tumeurs, dont les carcinomes hépatocellulaires (CHC), les cholangiocarcinomes (CCA) et les hépato-cholangiocarcinomes (cHCC-CCA) qui comportent les deux contingents (CHC et CCA) au sein de la même lésion. En raison d'une hétérogénéité intra-tumorale importante, le diagnostic morphologique de cHCC-CCA est difficile. De plus, les études visant à évaluer son pronostic ont fourni des résultats discordants, avec un comportement tantôt proche du CHC, tantôt proche du CCA. De même, la prise en charge thérapeutique des cHCC-CCA n'est pas aussi bien codifiée que pour les CHC ou les CCA, le traitement préconisé pour les tumeurs résécables restant la chirurgie. Les chimiothérapies testées sont basées sur les molécules indiquées dans les CHC ou CCA, sans rationnel scientifique spécifique. Une prise en charge adaptée des patients avec cHCC-CCA repose donc sur une meilleure connaissance et caractérisation morphologique de ces tumeurs composites. Mon projet est articulé en deux projets cliniques (Projets 1 et 2) et un projet de recherche fondamentale (Projet 3). Projet 1, diagnostique : Nous avons démontré que la combinaison de caractéristiques morphologiques (macroscopiques via l'imagerie et histomoléculaires via la biopsie) est plus performante par rapport à chacune des modalités prises séparément. Toutefois, le développement de nouveaux marqueurs tissulaires permettrait d'améliorer son diagnostic pré-opératoire (cf projet 3). Projet 2, thérapeutique : Pour remédier au manque de preuves scientifiques concernant les traitements systémiques du CHC-CCA métastatique/non résécable, nous avons rapporté dans une cohorte nationale multicentrique que l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) ou de la chimiothérapie à base de platine était comparable. En outre, dans notre étude, le score ALBI (Albumine/bilirubine) prédisait la survie des patients atteints de cHCC-CCA. Grâce à une comparaison avec des cohortes de CHC et CCA métastatiques/non résécables appariés, traités par chimiothérapie, nous avons observé que la médiane de survie après traitements systémiques était superposable dans les trois types tumoraux (cHCC-CCA, CHC et CCA). Projet 3, analyse moléculaire : Afin d'obtenir une caractérisation moléculaire exhaustive du cHCC-CCA, nous avons utilisé une approche d'imagerie MALDI (spectrométrie de masse in situ), permettant l'obtention de profils moléculaires (peptidiques) à haute résolution spatiale directement à partir de coupes tissulaires fixées sans étape préalable de marquage. Nous avons, dans un premier temps, construit des tissues-microarrays (TMA) à partir d'une cohorte de cHCC-CCAs reséqués et comparé les profils peptidiques avec des CHC et CCA. Nous avons ainsi identifié un set de marqueurs moléculaires peptidiques spécifiques des cHCC-CCA. Le potentiel pronostique et théranostique de ces marqueurs a été également évalué. Dans un second temps, afin d'explorer de façon plus précise l'hétérogénéité intra-tumorale, nous avons analysé en MALDI des lames entières de cHCC-CCA reséqués. Les informations obtenues grâce aux techniques de protéomique ont été comparées aux images histologiques et immunophénotypiques. Cette analyse a permis d'identifier des zones tumorales supplémentaires non détectées par les techniques conventionnelles. Conclusions : En conclusion, les travaux présentés contribuent à améliorer le diagnostic des cHCC-CCA en combinant des approches d'imagerie conventionnelle et innovantes (imagerie MALDI). Grâce à une étude multicentrique française, nous avons évalué l'efficacité des thérapies systémiques dans les cHCC-CCA, en particulier des thérapies à base de platine et les TKI. Les perspectives de ce travail incluent le développement de marqueurs tissulaires applicables en routine clinique afin de guider non seulement le diagnostic mais aussi le choix thérapeutique.