Cil primaire, Inflammation, UUO, Uropathogènes, Rein, Fibrose

Le cil primaire est une petite extension cytoplasmique retrouvée dans un grand nombre de tissus. Dans le rein, les cils primaires sont notamment situés à la surface apicale des cellules épithéliales tubulaires, en contact avec l'urine en formation, où ils intègrent les signaux mécaniques et chimiques délivrés par le flux urinaire. Le cil primaire est un organite clé pour la compréhension des troubles héréditaires liés à son dysfonctionnement que sont les ciliopathies. Les ciliopathies rénales sont un ensemble de maladies distinctes, phénotypiquement hétérogènes, qui se manifestent de la petite enfance à la fin de vie et qui conduisent à une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) dans la majorité des cas. Chez l'adulte, la Polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie causée par des mutations dans les protéines ciliaires polycystines-1 (PKD1) et 2 (PKD2). Elle est caractérisée par la prolifération de kystes associée à une infiltration de cellules immunitaires. Chez les enfants, la forme la plus répandue est la Néphronophtise (NPH), causée par des mutations affectant un grand nombre de protéines ciliaires, notamment les protéines néphrocystines (NPHP) et dont l'une des caractéristiques principales est la polyurie. Les reins sont pour la plupart petits et fibreux. Des études antérieures ont mis en évidence l'induction de la cytokine CCL2 et le recrutement de macrophages au cours de la PKRAD dépendant de l'intégrité du cil primaire, ce qui suggère un rôle de ce dernier dans l'inflammation. Au cours de la NPH, une contribution inflammatoire a également été démontrée. L'existence de gènes mutés encodant des protéines ciliaires et aboutissant à une inflammation rénale nous a mené à émettre l'hypothèse que le cil puisse jouer un rôle dans le recrutement rénal de cellules inflammatoires au-delà de contextes génétiques. Nous nous sommes appuyés sur deux modèles récapitulant des situations fréquentes d'inflammation rénale que sont l'obstruction urétérale unilatérale (UUO) et la pyélonéphrite aiguë bactérienne (APN) combinées à des modèles génétiques murins et cellulaires permettant l'ablation spécifique du cil dans les tubules rénaux. Ceci nous a permis d'étudier l'effet de la perte du cil primaire sur la réponse inflammatoire induite par l'obstruction urinaire ou l'exposition des cellules tubulaires à des bactéries uropathogènes. Nous avons ensuite été en mesure d'identifier l'expression de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrotiques tributaires du cil. Tout d'abord, nous avons mis en évidence que les contextes d'UUO et d'infections induisent une élongation de la taille du cil. Par ailleurs, nous avons pu également établir que l'inflammation rénale causée par ces deux conditions est à l'intersection de celle observée au sein des ciliopathies rénales. La déciliation génétique des cellules tubulaires réduit l'expression de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrotiques provoquées par une UUO ou une exposition à des bactéries. Il est important de noter que l'ablation des cils affecte spécifiquement la réponse des cellules tubulaires aux bactéries uropathogènes mais pas aux ligands spécifiques des récepteurs de type Toll (TLR) sensibles aux bactéries. Aussi, nos travaux soulignent le fait que le cil primaire régule les voies inflammatoires et fibrotiques impliquées dans la réponse des cellules tubulaires à l'obstruction et aux uropathogènes. L'activation spontanée de ces voies peut contribuer à la physiopathologie des ciliopathies rénales.