Élément transposable, HAL, Immunopeptidomique, Protéome non-Canonique, Cellule T, Cancer, Épissage

Les progrès récents de la protéomique basée sur la spectrométrie de masse (MS) et sur le séquençage ribosomique (RiboSeq) ont permis la découverte de protéines non canoniques, élargissant ainsi les répertoires précédemment décrits. Les éléments transposables (ET) sont des séquences répétées d'ADN capable de se disperser dans le génome, et représentent 45% du génome humain. Les ET jouent un rôle majeur dans la génération de nouveaux cadres de lecture ouverts appelés Open Reading Frame en anglais (ORF). En effet, les TE sont des éléments clefs pour former des ORFs à partir de régions intergéniques ou à partir de leur exonisation non canonique dans des transcrits codant pour une protéine. Dans ce projet, nous avons étudié i) la traduction autonome des ET comme une source de néoantigènes dans le cancer, et nous avons caractérisé l'épissage non canonique entre les ET et les exons de protéines ii) pouvant être présentés par le système des antigènes de leucocytes humains (HLA), ou iii) pouvant donné lieu à des isoformes non annotées mais potentiellement fonctionnelles. Nous avons décrit une population d'antigènes dérivés de ET associés à la tumeur, récurrents dans les glioblastomes et les cancers pulmonaires, et codant pour des peptides présentés par le système HLA-I. Ces antigènes nouvellement identifiés sont immunogéniques in vitro, et sont reconnus par les cellules T CD8 infiltrant la tumeur. Ensuite, nous avons cherché à savoir si ces isoformes récurrentes et dérivées des ET pouvaient générer des protéines stables et fonctionnelles. Nous avons observé que ces isoformes peuvent être traduites efficacement, générant une population d'isoformes peu abondantes, globalement plus courtes mais stables, avec des localisations subcellulaires définies et des fonctions modifiées par rapport aux isoformes canoniques. De plus, ces isoformes non canoniques, bien que récemment acquises durant l'évolution, dérivent préférentiellement de gènes anciens. Enfin, les sites d'épissage cryptiques dans les ET sont plus conservés dans les isoformes les plus récurrentes. Nos résultats suggèrent que les ORF dérivés des ET sont des protéines en cours d'évolution qui, en quête de nouvelles fonctions, aboutissent à des produits rapidement dégradés pouvant représenter une source d'antigènes récurrents, immunogéniques et spécifiques de la tumeur.