| Resumé |
Candida albicans est une levure commensale des muqueuses de l'Homme. Dans certaines circonstances telles qu'en présence d'un système immunitaire affaibli ou d'une dysbiose du microbiote induite par des antibiotiques, ce champignon peut se transformer en un pathogène opportuniste et provoquer une variété d'infections allant des infections superficielles des muqueuses aux infections disséminées graves. Des études de phylogénie moléculaire ont mis en évidence une grande diversité parmi les isolats de C. albicans, avec en particulier un groupe de souches, connu sous le nom de C. africana (clade 13), qui présentent des caractéristiques métaboliques, phénotypiques et génétiques inhabituelles ainsi qu'une apparente restriction de niche génitale. Au cours de cette thèse, j'ai essayé de déterminer les bases moléculaires et physiologiques pouvant expliquer la restriction de niche inhabituelle affichée par C. africana. Dans le premier objectif, j'ai utilisé une combinaison de méthodes in vitro, ex vivo et in vivo pour évaluer la capacité de colonisation et le potentiel pathogène des souches de C. africana par rapport aux autres souches de C. albicans. En utilisant les modèles murins de colonisation gastro-intestinale, de candidose vulvo-vaginale et oropharyngée et d'infection systémique, j'ai pu mettre en évidence un faible potentiel de colonisation gastro-intestinale de C. africana et une avirulence dans le modèle d'infection systémique, suggérant que C. africana est susceptible d'être limité à la niche vaginale du fait de sa capacité réduite à coloniser d'autres niches corporelles. Dans le deuxième objectif, j'ai effectué une caractérisation phénotypique à haut débit de la population de C. africana et étudié la contribution que des mutations non-sens identifiées spécifiquement dans le génome de C. africana pouvaient avoir sur ses phénotypes particuliers. J'ai montré par exemple que la surexpression de C. albicans ZCF29 chez C. africana restaure la résistance à la caféine, tandis que la surexpression de SFL1 atténue le phénotype hyper-filamenteux de C. africana dans des conditions d'induction de levure. Dans le troisième objectif, j'ai utilisé l'analyse transcriptomique et protéomique pour mieux comprendre la base moléculaire derrière la restriction de niche et les différences phénotypiques observées entre C. albicans et C. africana. J'ai observé en particulier que C. africana est plus enclin à utiliser des sources d'azote que C. albicans et que l'acquisition du fer est régulée à la baisse chez C. africana. Dans le quatrième objectif, j'ai cherché à savoir si l'auxotrophie du tréhalose, affichée par la majorité des isolats de C. africana, pouvait provenir d'un défaut de ATC1, le gène codant pour la tréhalase acide associée à la paroi cellulaire, responsable de l'hydrolyse du tréhalose exogène en tant que source de carbone. Mes travaux ont révélé que, contrairement à C. albicans, les isolats de C. africana semblent en-effet être dépourvus d'activité Atc1. |