Perturbateurs endocriniens, Métabolisme, Mafld, Phtalates, Organochloré, Test réglementaire

De nos jours, l'être humain est exposé à de très nombreuses molécules chimiques dans son environnement pouvant perturber son système endocrinien et jouer un rôle dans la pathogenèse de maladies métaboliques hépatiques. Une stratégie réglementaire, encore lacunaire, a été mise en place au sein de l'Union Européenne pour réguler et limiter l'exposition de la population générale à ces perturbateurs endocriniens (PE). Ce travail de recherche a pour objectif d'étudier dans un modèle de cellules hépatiques humaines (HepaRG) 1) l'effet de 10 PE sur différents paramètres afin d'identifier un ou des biomarqueurs d'effet pour développer un test réglementaire ; 2) l'impact des PE sur le métabolisme lipidique pour identifier des mécanismes inducteurs de stéatose ; 3) le rôle des PE sur le métabolisme glucidique responsable en partie du diabète de type 2. Parmi les 10 composés, nous nous sommes focalisés sur le DEHP, un phtalate, et le DDE, un pesticide organochloré, pour lesquels le plus d'effets métaboliques ont été observés. Le DEHP est capable d'augmenter l'accumulation de gouttelettes lipidiques (GL) après 5 jours de traitement à 25 µM. Le DDE et le DEHP sont tous les deux capables d'induire fortement la synthèse de GL dans un contexte de supplémentation en acides gras, dès 10 µM après 5 jours d'exposition et de façon dépendante de la dose. Les deux composés induisent l'expression de PLIN2 en co-exposition avec les acides gras. Le DDE semble agir également par le biais d'une diminution de l'oxydation des acides gras, possiblement par une altération de CPT1A. Le DEHP, et d'autres phtalates (MEHP, DBP) sont capables d'aggraver une stéatose et de limiter sa réversibilité, bien que les mécanismes moléculaires impliqués ne soient pas encore élucidés. Par ailleurs, le DDE diminue l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique (SLC2A2, G6PC, ALDOB, PKLR, GYS2 etc.) et réduit également le contenu en glycogène intracellulaire, avec un impact potentiel sur le diabète de type 2. Ces résultats ont permis de décrypter quelques mécanismes impliqués dans le développement de pathologies métaboliques hépatiques et de proposer une méthode standardisée et semi-automatisée de quantification des gouttelettes lipidiques, marqueurs de stéatose hépatique. Pouvant jouer un rôle dans le développement de ces maladies, l'identification précoce de ces PE est un objectif réglementaire prioritaire pour en limiter les conséquences sur l'être humain.