Barrière hémato-encéphalique, Variabilité de réponse, Antidépresseurs, Âge, Pharmacocinétique, Transporteurs SLC, Abc, P-Gp, Antiport proton

La barrière hémato-encéphalique (BHE) formée par les cellules endothéliales des capillaires sanguins cérébraux constitue une interface d'échange singulière se caractérisant par sa capacité à pouvoir assurer un contrôle strict des échanges d'ions, de nutriments voire de médicaments entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral dont elle protège l'accès, garantissant ainsi l'homéostasie cérébrale. Elle représente une barrière « physique » par le rôle majeur joué par les jonctions serrées (ex : la Claudine 5) qui assurent l'étanchéité paracellulaire entre les cellules endothéliales. La BHE constitue également une barrière biochimique par la spécificité d'expression de protéines de transport situées au niveau de ses deux pôles cellulaires, assurant ainsi la translocation de molécules endogènes/ xénobiotiques à travers la cellule endothéliale dans le sens de l'influx vers le cerveau ou de l'efflux vers la circulation sanguine. On s'intéressera notamment à deux grandes superfamilles de transporteurs : les transporteurs ATP Binding Cassette (ABC) et les Solute Carriers (SLC). Les transporteurs ABC assurent l'efflux actif de leurs substrats à la BHE notamment la P-glycoprotéine (P-gp ; ABCB1) qui constitue un acteur majeur de l'efflux d'un large spectre de molécules dont de nombreux xénobiotiques. Elle cause par ailleurs de nombreux échecs thérapeutiques car beaucoup de médicaments en sont substrats. Les transporteurs SLC assurent quant à eux le transport bidirectionnel de certains composés endogènes et de nombreux médicaments. A la BHE, un transporteur nommé « antiport proton » de cations organiques a été identifié très récemment comme un acteur du transport de nombreux médicaments à visée centrale voire de certaines substances d'abus dans le parenchyme cérébral. Si la découverte de propriétés intrinsèques de la BHE et notamment de protéines de transport a révolutionné la compréhension de la pharmacocinétique cérébrale des médicaments, il est encore difficile de prédire les modalités de transport et d'appréhender les sources de variabilité à la fois physiologique ou pathologique. Le présent travail se propose de présenter d'abord une synthèse bibliographique faisant état des connaissances actuelles sur la BHE, notamment la description des systèmes de transport qui co-existent sur la cellule endothéliale, et les modifications d'ordre physiologique (ex : âge) de la BHE. Ensuite, un premier travail expérimental présentera une étude de l'évolution des propriétés intrinsèques de la BHE à travers l'expression/fonction de la Claudine 5 et de transporteurs ABC et SLC sur des échantillons humains et sur modèle pré clinique au cours du développement, notamment au stade foetal et périnatal. Mieux comprendre l'évolution des propriétés de la perméabilité de xénobiotiques à la BHE permettrait d'aider à orienter les thérapeutiques médicamenteuses et leur sécurité d'emploi notamment en pédiatrie. Enfin, un second travail expérimental sera présenté visant à mieux comprendre les interactions moléculaires impliquées dans le transport par l'antiport proton (SLC) et le rôle de la P-gp pour deux antidépresseurs soumis à une forte variabilité de réponse clinique, la venlafaxine et le citalopram, au moyen d'outils in silico, in vitro et in vivo à différents stades de vie. Les résultats obtenus à travers ces études expérimentales permettent de mieux appréhender les sources de variabilité pharmacocinétique liées aux âges extrêmes de la vie et de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués à la BHE dans la distribution cérébrale des antidépresseurs et des médicaments neuro-psychiatriques en général, permettant à terme d'améliorer la prédiction du passage des médicaments à travers la BHE et de mieux appréhender les sources de variabilité de ces thérapies.