Tumeurs hépatiques primitives malignes, Carcinome hépatocellulaire, Pronostic, Moléculaire, TERT, Organoïdes

Les tumeurs primitives hépatiques malignes sont des tumeurs de mauvais pronostic, diagnostiquées tardivement et peu sensibles aux traitements systémiques. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome sont les deux principales tumeurs malignes primitives hépatiques. Si des facteurs histopronostiques et théranostiques sont reconnus pour ces tumeurs, ils sont le plus souvent non accessibles en pré-opératoire. L'objectif de ce travail était d'identifier des signatures moléculaires par des approches méthodologiques innovantes, pronostiques applicables sur prélèvement biopsique [NanoString et ddPCR pour l'identification des mutations du promoteur de TERT (pTERT)], et théranostiques (modèle de culture d'organoïdes tumoraux) dans les tumeurs primitives hépatiques malignes notamment dans le carcinome hépatocellulaire. Premièrement, nous avons démontré la faisabilité de la recherche des mutations pTERT par ddPCR sur des échantillons biopsiques de nodules hépatocellulaires <2cm obtenus en routine. Nos résultats soulignent également que certains nodules dysplasiques (mutés pTERT) devraient être considérés comme des CHC, malgré leur classification histologique et traités comme tels, et que certains critères morphologiques sont indépendamment associés aux mutations pTERT. Deuxièmement, nous avons identifié une signature transcriptomique de 6 gènes (ROS1, UGT2B7, FAS, ANGPTL7, GMNN, MKI67) associée à l'invasion vasculaire microscopique dans le CHC, facteur pronostique majeur, applicable sur biopsies fixées en formol et incluses en paraffine grâce à la technologie Nanostring. Troisièmement, nous avons montré une modification du profil immunitaire des CHC préalablement traités par chimio-embolisation transartérielle, suggérant un potentiel impact bénéfique de ce traitement utilisé en combinaison avec l'immunothérapie afin d'optimiser la réponse tumorale. Enfin, nous avons développé un protocole standardisé de culture d'organoïdes et d'isolation de cellules endothéliales à partir de tumeurs primitives hépatiques malignes humaines dans la perspective d'identifier des facteurs théranostiques dans ces tumeurs. Au total, l'ensemble des résultats ont permis de mettre en évidence des signatures moléculaires pronostiques et de développer des outils qui pourraient être utilisés dans le futur comme une aide à la stratification thérapeutique chez les patients atteints de tumeurs malignes primitives hépatiques.