Hémorragie intracrânienne fœtale, Hémorragie intracérébrale, Séquençage exome entier, Maladies monogéniques, Test de charge, Collagénopathie COL4A1/A2

Les hémorragies intracrâniennes (HIC) foetus ont une prévalence estimée de 1 pour 10 000 grossesses et conduisent très souvent à une interruption médicale de grossesse. Il en existe des causes acquises, dont la principale est l'allo-immunisation plaquettaire foeto-maternelle, et des causes génétiques. Les variations pathogènes des gènes COL4A1 et COL4A2 sont la cause génétique la plus connue. Toutefois, la négativité du bilan génétique chez près de 80% des foetus ne permet ni conseil génétique ni prise en charge thérapeutique adaptée pour éviter une récidive. L'objectif principal de cette thèse était l'identification des gènes manquants. Ce travail a été effectué dans le cadre d'un projet collaboratif financé par le NIH (R01NS096173) et approuvé par le comité éthique de l'INSERM (IRB00003888). Il s'est appuyé sur les données de séquençage d'exome entier d'une cohorte de 113 foetus sans variation pathogène de COL4A1 ou COL4A2 dont 35 trios, deux quartets et une famille de six individus. Ces foetus avaient été initialement référés dans le service de génétique neurovasculaire de l'hôpital Saint-Louis pour une suspicion de collagénopathie COL4A1/A2 dans un contexte d'HIC, ventriculomégalie, porencéphalie et/ou schizencéphalie. Un examen systématique des dossiers médicaux a été effectué afin d'exclure les foetus présentant des causes identifiables acquises ou des facteurs de risque connus conduisant à une HIC. Plusieurs stratégies d'analyse des données d'exome entier avec des critères de filtres stricts ont été conduites, incluant une analyse sans a priori des variants apparus de novo et des variants transmis selon un mode récessif, une analyse basée sur des listes de gènes candidats comme ceux impliqués dans la mégacaryopoïèse et enfin une approche par test de charge en variants rares conduite sur l'ensemble de la cohorte. Plusieurs variants pathogènes bialléliques ont été identifiés dans les gènes COQ2, ESAM, PROC et ATP5PO. Des variants causaux dans deux gènes impliqués dans la mégacaryopoïèse, les gènes MPL et MECOM, ont été mis en évidence dans deux familles à cas multiples d'HIC. D'autres gènes comme DCAF5, EXD3, ITGA2B, NAXD, RNPEP, TIE1 et ZFYVE28 sont des candidats forts pour lesquels des explorations complémentaires sont nécessaires. Enfin, un test de charge en variants rares nous a permis d'identifier des variants causaux dans le gène PDHA1, gène impliqué dans le métabolisme mitochondrial, chez trois foetus non apparentés dont le tableau radiologique et foetopathologique avait fait suspecter une collagénopathie COL4A1/A2. Notre étude montre la très grande hétérogénéité génétique des foetus pour lesquels une HIC est suspectée et l'intérêt du criblage pangénomique dans cette indication. Elle montre également que des variants pathogènes dans des gènes impliqués dans le métabolisme mitochondrial peuvent entrainer des phénotypes mimant ceux rencontrés chez les foetus porteurs de variants pathogènes de COL4A1/COL4A2, renforçant encore l'indication d'un séquençage exome entier chez les foetus avec HIC. De nombreux foetus restent toutefois encore sans anomalie identifiée, soulevant plusieurs questions qui seront l'objet d'explorations dans un futur proche.