| Resumé |
Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau, qui touche 2 à 3% de la population mondiale. Elle est caractérisée par une hyperprolifération des kératinocytes et une infiltration de l'épiderme et du derme par des cellules immunitaires. Il existe plusieurs formes cliniques du psoriasis dont le psoriasis vulgaris, la forme la plus commune et le psoriasis pustuleux, une forme rare et difficile à traiter. Durant ces dernières années, des avancées considérables ont été réalisées pour expliquer les mécanismes moléculaires de la pathogénèse du psoriasis mais malgré tout, l'étiologie de cette maladie reste toujours inconnue. Cependant, les kératinocytes semblent jouer un rôle majeur dans l'initiation du psoriasis et le déclenchement de la réponse inflammatoire. Une surcharge en fer a été décrite dans l'épiderme de patients atteints de psoriasis, mais le rôle de cette surcharge reste à déterminer. L'hepcidine est l'hormone clé de régulation de l'homéostasie du fer, produite majoritairement par le foie. En conditions pathologiques, cette hormone peut être exprimé par d'autres tissus/organes afin de réguler le fer localement. Notre laboratoire a montré que l'hepcidine est produite par les kératinocytes en conditions basales et est surexprimée dans des conditions d'infection. Elle stimule la production de CXCL1 par les kératinocytes, la chimiokine clé pour le recrutement des neutrophiles. Dans cette étude, nous avons montré que l'expression de l'hepcidine était fortement augmentée au niveau de l'épiderme des patients psoriasiques, en particulier chez les patients atteints de psoriasis pustuleux. Grâce à une cinétique établie dans un modèle murin de psoriasis, nous avons établi que l'hepcidine est produite par les kératinocytes à des temps précoces et contribue à la rétention du fer dans ces cellules conduisant à leur hyperprolifération. De plus, la stimulation d'une lignée de kératinocytes humains immortalisée (Hacat) par du fer potentialise leurs capacités prolifératives. Dans un modèle de psoriasis où l'hepcidine est délétée spécifiquement au niveau des kératinocytes, l'épaisseur de l'épiderme et le recrutement des neutrophiles étaient diminués. La génération d'un nouveau modèle murin de souris transgéniques surexprimant l'hepcidine spécifiquement dans les kératinocytes nous a permis de montrer que l'hepcidine était suffisante pour provoquer certains aspects du psoriasis dont l'hyperprolifération des kératinocytes et le recrutement neutrophilique. Enfin, l'analyse transcriptomique de ces kératinocytes a révélé des voies de signalisation canoniques retrouvées dans le psoriasis humain, indiquant un rôle causal de l'hepcidine dans la pathogénèse de cette maladie. |