Marqueurs moléculaires de l'escalade de consommation d'héroïne et de la rechute sous un traitement de substitution, la méthadone
Molecular markers of heroin escalation and relapse on methadone substitution therapy
par Loïc CLÉMENCEAU sous la direction de Nicolas MARIE
Thèse de doctorat en Neurosciences
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le mercredi 13 décembre 2023 à Université Paris Cité

Sujets
  • Héroïne
  • Héroïnomanie
  • Marqueurs biologiques
  • Plasticité neuronale
  • Récidive (médecine)
  • Séquençage de l'ARN
  • Sondes moléculaires
  • Syndrome de sevrage
  • Toxicomanie
  • Traitement de substitution
  • Traitement par la méthadone
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Mots clés
Addiction, Rechute, Héroïne, Méthadone, Biomarqueurs, Neuroplasticité, RNAseq, Sez6
Resumé
L'addiction aux drogues (comme par exemple les opiacés) est considérée comme une pathologie chronique et récidivante caractérisée par une recherche et une consommation compulsive de substances en dépit de conséquences néfastes associées. L'héroïne est un opiacé illicite assez répandu avec des effets physiques et psychiques importants comme un effet antalgique central, une euphorie et un sentiment d'apaisement et de bien-être. L'arrêt brutal de sa consommation entraine un syndrome de sevrage qui nécessite une prise en charge médicamenteuse à l'aide de traitements de substitution aux opiacés comme la méthadone ou la buprénorphine. Si leur utilisation a permis d'améliorer grandement la prise en charge de patients dépendant aux opiacés, les épisodes de rechute restent toutefois fréquents. En utilisant un modèle d'auto-administration d'héroïne chez le rat, j'ai travaillé à identifier des facteurs associés à l'escalade de consommation (une des caractéristiques de l'addiction) d'héroïne et à la réponse à la méthadone. Dans la première partie de ce travail, nous sommes partis de résultats précédemment acquis au laboratoire qui avaient identifié un microARN (petit ARN non codant régulant l'expression des gènes), le miR-3594-5p comme spécifiquement augmenté dans l'escalade de consommation d'héroïne. Ce miR-3594-5p avait été prédit comme régulant l'ARNm d'une protéine transmembranaire, Sez6 et confirmé par des mesures de l'expression du gène dans le striatum dorsal (diminution de l'ARNm chez des animaux ayant subi une escalade de consommation d'héroïne). Au cours de ce travail, nous avons démontré que le miR-3594-5p pouvait réguler directement l'expression de l'ARNm de Sez6 en se fixant sur des séquences localisées la région 5' non traduite de l'ARNm de Sez6. Grâce à des études de western-blot, nous avons montré que Sez6 était sous-exprimé uniquement dans le striatum dorsal de rats ayant subi une escalade de consommation d'héroïne. Afin de déterminer si Sez6 pouvait servir de biomarqueur de l'escalade de consommation d'héroïne, nous avons recherché son expression au niveau périphérique mais malheureusement sans succès. Des expériences sont actuellement en cours pour déterminer une possible relation causale entre la variation d'expression de Sez6 et l'escalade de consommation d'héroïne grâce à l'injection d'ARN interférant (diminuer l'expression de cette protéine) dans le striatum dorsal de rats consommant de l'héroïne. Dans une seconde partie du travail, nous avons étudié l'effet de la méthadone sur le « craving » (envie irrépressible de consommer) d'héroïne chez des animaux ayant développé une escalade de consommation à cet opiacé. Après une escalade de consommation d'héroïne, nous avons mis les rats en sevrage d'héroïne dans leur cage d'habitation et les avons substitués à la méthadone (délivrée grâce à une pompe osmotique permettant une délivrance continue). Après 8 ou 22 jours de sevrage, les rats ont été remis dans le contexte associé à la prise d'héroïne et nous avons mesuré le nombre d'appuis sur le levier associé à l'héroïne (mesure du « craving »). A la suite de cette réinstallation, nous avons séquencé et mesuré l'expression des ARNm exprimés dans le striatum dorsal, sans a priori, afin de déterminer des variations dans le transcriptôme associées à la réponse à la méthadone. Les premiers résultats semblent indiquer des variations de réponses importantes chez les animaux non traités à la méthadone et encore plus importantes chez les animaux substitués à la méthadone. Les analyses du transcriptome de ces animaux sont en cours pour identifier les facteurs associés à cette variation de réponse.