Foie, Stéatose, Métabolisme du cholestérol, Hépatokine, LECT2, LXR, NAFLD

Le foie est un site privilégié de régulation du métabolisme permettant le maintien de l'homéostasie énergétique. Des altérations de ses propriétés favorisent la stéatose, une des composantes des maladies stéatosiques non-alcooliques du foie (NAFLD), constituant une nouvelle épidémie mondiale. Ces travaux de thèse mettent en évidence un rôle nouveau de l'hépatokine LECT2 dans la régulation du métabolisme du cholestérol dans un contexte physiologique et pathologique. A l'aide de modèles murins génétiquement modifiés, dans des conditions de régime standard, ces travaux démontrent que LECT2 exerce ses effets sur la lipogenèse hépatique et le catabolisme du cholestérol spécifiquement par le biais d'une signalisation dépendant de LXR-SREBP1c. Dans des conditions pathologiques de stéatose, nos résultats démontrent que LECT2 est induit dans les foies stéatosiques des patients atteints de NAFLD et des modèles murins mimant la NAFLD. De façon intéressante, nos résultats démontrent que LECT2 régule l'homéostasie du cholestérol et protège également contre le dysfonctionnement mitochondrial. De façon importante, nos résultats révèlent que l'expression de LECT2 protège de la sévérité de la NASH en atténuant à la fois la réponse inflammatoire et la lipotoxicité dans un régime de surcharge en cholestérol. Enfin, nos résultats démontrent que LECT2, grâce à ses propriétés immunitaires et métaboliques, est un acteur essentiel de la séquence stéatose-stéatohépatite et qu'il a des fonctions suppressives de tumeurs chez la souris, car son absence à long terme entraine le développement de tumeurs hépatiques. Collectivement, ces travaux de thèse illustrent LECT2 comme un acteur moléculaire fondamental exerçant des propriétés duelles, régulant à la fois le métabolisme lipidique et l'inflammation du tissu hépatique. LECT2 pourrait constituer une cible innovante pour améliorer le traitement des NAFLD.