Toxicités cérébrale, rénale et minérale après exposition au lithium : étude histopathologique et mécanistique chez le rat
Renal, mineral and cerebral toxicity after lithium exposure : histopathological and mechanistic study in rats
par Mathieu KLEIN sous la direction de Bruno MÉGARBANE et de Pascal HOUILLIER
Thèse de doctorat en Toxicologie
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le lundi 05 décembre 2022 à Université Paris Cité

Sujets
  • Lithium
  • Lithium -- Emploi en thérapeutique
  • Néphrotoxicologie
  • Neurotoxicologie
  • Toxicologie

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Mots clés
Lithium, Toxicité, Cérébral, Rénal, Minéral
Resumé
Rationnel : Le lithium est le traitement de référence des troubles bipolaires. Son efficacité sur la phase maniaque ainsi que sur la phase dépressive, et dans la réduction du risque suicidaire expliquent son utilisation en première intention. Cependant, les effets secondaires, à l'origine de troubles rénaux, minéraux et cérébraux de type fonctionnel (diabète insipide néphrogénique, hypercalcémie, hyperparathyroïdie, encéphalopathie, convulsions) et/ou lésionnel (insuffisance rénale, polykystose rénale, vacuoles cérébrales) sont nombreux au cours d'un traitement prolongé. Les mécanismes responsables de ces effets sont mal connus, empêchant une prise en charge optimale des patients. Objectifs : Nous souhaitions mieux décrire certains de ces effets clinico-biologiques toxiques et en clarifier les mécanismes. Méthodes : Différents modèles d'exposition au lithium ont été développés chez le rat Sprague-Dawley. Nous avons voulu caractériser la neurotoxicité lésionnelle dans trois modèles d'intoxication (aigue, aigue-sur-chronique et chronique avec insuffisance rénale) ainsi que lors d'un traitement à dose pharmacologique sur 3 mois. Un modèle de traitement d'un mois sous régime pauvre en calcium a aussi été développé pour étudier spécifiquement les perturbations minérales. Un modèle visant à reproduire les effets du traitement vie-entière des patients en exposant des rats à une dose pharmacologique durant 6 mois a été mis en place. Dans ce dernier, un groupe de rats co-traités par amiloride pour prévenir la néphrotoxicité, a été suivi. Des prélèvements de sang et d'organes (reins, cerveaux, tibias) ont été effectués pour les explorations mécanistiques avec dosages de biomarqueurs, immunomarquages et études histologiques. Enfin, un modèle de culture de cellules rénales a été développé pour l'investigation des mécanismes de prolifération cellulaire sous lithium. Résultats: Nous n'avons pas retrouvé de lésions cérébrales suite à une exposition au lithium, que ce soit en surdosage ou à dose pharmacologique. Au niveau rénal, malgré un sous-dosage accidentel du modèle, nous avons pu confirmer une prolifération accrue des cellules intercalaires et des cellules principales sous lithium, ces dernières étant responsables de dilatations microkystiques tubulaires non prévenues par l'amiloride. In vitro, il a été montré que la prolifération des cellules principales était dépendante du temps et de la concentration en lithium, sans impact de la vasopressine, dont la concentration augmentée en présence de lithium était proposée comme hypothèse pour expliquer la toxicité. Enfin, le régime pauvre en calcium nous a permis de retrouver les perturbations du métabolisme calcique décrites chez l'Homme: hypercalcémie, hyperparathyroïdie et hypocalciurie. De plus, une densité minérale osseuse plus importante chez les rats traités suggérait une ostéoprotection par le lithium, et ce malgré les niveaux élevés d'hormone parathyroïdienne (PTH). Nos résultats expérimentaux ont été confortés par les observations faites au sein d'une cohorte de patients traités par lithium et subdivisée selon la durée du traitement. Nos données reproduisaient les manifestations observées notamment chez les patients traités depuis 2,5-10 ans. Nous avons suspecté une inhibition du calcium sensor, central dans la régulation calcium-PTH, à l'origine des effets minéraux ; mais notre hypothèse n'a pas pu être prouvée sur la base des immunomarquages, requérant des études complémentaires pour en mesurer l'activité. Conclusion: Notre travail a permis de mieux caractériser les effets toxiques apparaissant au cours d'un traitement prolongé par lithium grâce à des modèles adaptés, et d'affiner les hypothèses mécanistiques sous-jacentes. Les mécanismes d'action du lithium restent complexes, justifiant des études complémentaires sur chacun des aspects développés ici. Mais le parallèle que nous avons développé, entre rein et cerveau, semble dès à présent intéressant pour la suite de la recherche.