Contrôle de la réplication virale, Facteurs de restriction, Complexe HUSH, Compartiment génital, Réservoirs VIH, Primo-Infection VIH, Dolutégravir

Les antirétroviraux disponibles pour le traitement de l'infection à VIH permettent de contrôler la réplication virale mais, même instaurés précocement, ne permettent pas d'éliminer le réservoir viral. La constitution dès la primo-infection du réservoir viral est responsable du rebond de réplication virale à l'arrêt du traitement. La compréhension des mécanismes contrôlant la réplication virale est un enjeu majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés au contrôle de la réplication du VIH in vivo dans deux contextes différents : d'une part le contrôle de la réplication par le facteur de restriction HUSH chez des sujets infectés et d'autre part la cinétique de réplication virale et du nombre de cellules infectées dans le compartiment génital chez des hommes recevant une trithérapie soit à base d'inhibiteur d'intégrase, soit à base d'inhibiteur de protéase, dès la primo-infection. Le complexe HUSH a été récemment identifié comme un facteur de restriction cellulaire intervenant dans la répression épigénétique de la transcription du génome cellulaire et du génome de rétrovirus, dans des modèles de latence virale in vitro. Dans ce contexte, nous avons développé une étude soutenue par l'ANRS pour déterminer le rôle de HUSH in vivo dans le contrôle de la réplication du VIH chez 45 sujets infectés par le VIH-1 ou le VIH-2, en primo-infection ou au stade chronique et non traités. L'activité de HUSH a été évaluée par la quantité de transcrits de plusieurs cibles cellulaires décrites dans la littérature. Cette activité a été comparée à différents marqueurs viraux reflétant la transcription et la réplication virale chez ces patients. Cette étude suggère une corrélation entre le niveau de transcription de certaines cibles cellulaires de HUSH et le niveau de transcription du VIH. La seconde partie de mon travail concerne l'étude de la décroissance de la réplication virale et du nombre de cellules infectées dans le sperme, estimées par les charges ARN VIH et ADN VIH, à l'instauration de deux trithérapies dès la primo-infection. La primo-infection est une période critique au niveau individuel avec un pic de réplication virale, une chute des lymphocytes T CD4, la constitution du réservoir viral ; et au niveau collectif en raison du fort risque de transmission sexuelle liée aux niveaux élevés de virions et cellules infectées dans le sperme. La décroissance du risque de transmission résiduel du VIH par voie sexuelle mérite d'être évaluée pour tout traitement recommandé en primo-infection. Le Dolutegravir (DTG), inhibiteur d'intégrase de 2ème génération, a récemment été recommandé dans cette indication. Nous avons réalisé une étude portant sur le compartiment génital dans le cadre de l'essai randomisé multicentrique ANRS OPTIPRIM2 comparant l'impact sur le niveau d'ADN VIH sanguin d'une trithérapie à base de DTG vs une trithérapie à base de darunavir (DRV : inhibiteur de protéase). Nos résultats indiquent qu'un traitement précoce à base de DTG (en médiane 20 jours après les premiers signes cliniques de primo-infection) permet une élimination des particules virales et des cellules infectées dans le sperme, dans 80% des cas à 48 semaines de traitement. Cela n'est pas différent du traitement à base de DRV (Mariaggi et coll. JAC 2022). Les charges virales étant élevées dans le sperme dans les premières semaines qui suivent la contamination (ARN VIH détecté dans 66,7% des cas à la semaine 12), un allègement de traitement ne devrait pas être envisagé trop précocement. Nous avons évalué l'impact du complexe HUSH in vivo sur la réplication virale. Des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre la diversité des résultats obtenus en fonction des cibles cellulaires de HUSH. Par ailleurs, les charges virales élevées dans le sperme en primo infection soulignent la nécessité d'évaluer les nouvelles stratégies thérapeutiques dans le compartiment génital pour limiter la transmission de l'infection.