| Resumé |
Le cancer de la prostate est le cancer le plus diagnostiqué chez l'homme en France. Dès lors qu'il est détecté à un stade invasif, le traitement standard est l'hormonothérapie, à savoir la castration chimique (inhibition de la signalisation androgénique). Cette thérapie est efficace dans un premier temps chez la très grande majorité des patients, mais une récidive est systématiquement observée après plusieurs mois. A ce jour, aucun traitement ne permet de traiter efficacement la récurrence tumorale, l'enchainement de plusieurs lignes thérapeutiques (chimiothérapie, hormonothérapies de nouvelle génération) ne faisant que retarder de quelques mois le décès du patient. Ces observations suggèrent que certaines cellules tumorales sont capables de résister à la pression de sélection exercée par la castration et d'initier ensuite une récidive tumorale agressive en absence d'androgène. Que cette capacité de résistance soit intrinsèque, ou acquise par un phénomène de plasticité cellulaire, fait l'objet d'intenses débats. Quoi qu'il en soit, le ciblage thérapeutique de ces cellules apparait comme un véritable enjeu de santé publique pour prévenir la récidive tumorale. En 2014, mon laboratoire d'accueil a identifié dans la prostate de souris, une population de cellules rares, appelées LSCmed. Ces cellules sont résistantes à la castration, et sont fortement amplifiées (80% du contingent épithélial) dans les tumeurs prostatiques agressives développées par les souris invalidées pour le gène suppresseur de tumeur PTEN. Isolées par tri cellulaire, les cellules LSCmed PTEN-/- sont capables d'initier le développement de tumeurs prostatiques lors d'expériences de greffe dans des souris immunodéficientes, intactes ou castrées. Des analyses d'enrichissement de signatures ont permis de montrer que les cellules LSCmed de souris étaient homologues aux cellules "Club" et "Hillock" de la prostate humaine, lesquelles sont également amplifiées dans les cancers métastatiques résistants à la castration. Mon projet de thèse avait donc pour objectifs d'étudier les facteurs régulateurs des cellules LSCmed PTEN-/- et d'identifier des stratégies thérapeutiques visant à les éradiquer. Un premier projet nous a mené à l'identification des voies de signalisation EGFR/ErbB, MET et IGF1R comme régulatrices des capacités progénitrice et proliférative des cellules LSCmed in vitro (organoïdes). Cependant, la combinaison de ligands et inhibiteurs pharmacologiques a montré que ces voies étaient redondantes, suggérant que leur ciblage thérapeutique chez les patients mènerait à l'émergence de nouvelles résistances via des mécanismes de compensation. Dans second temps, une expérience de séquençage d'ARN sur cellule unique réalisée spécifiquement sur le compartiment LSCmed PTEN-/-, nous a permis d'identifier l'existence de trois sous-populations dont la prévalence relative évolue suite à la castration via un phénomène de plasticité cellulaire. En particulier, la population la plus amplifiée après castration présente une diminution de la signature androgénique et un enrichissement en caractères souches. Son analyse transcriptomique nous a mené à proposer Fosl1, un membre du complexe AP-1, et la protéine kinase Pim1, comme cibles thérapeutiques. Leur inhibition conjointe diminue la capacité progénitrice des cellules LSCmed PTEN-/- (organoïdes), et affecte la viabilité d'une lignée tumorale prostatique humaine (HPV-10), identifiée comme modèle de cellules Club/Hillock. En conclusion, mes travaux de thèse ont mis en évidence deux mécanismes d'adaptation des cellules LSCmed en réponse à l'inhibition de récepteurs de facteurs de croissance et à la privation en androgène, leur conférant un phénotype plus agressif dans le second cas. Ces travaux identifient également deux inhibiteurs pharmacologiques, ciblant respectivement Fosl1/AP-1 et Pim1/Pim3, et dont la délivrance combinée est particulièrement efficace pour éliminer les cellules LSCmed. |