Ferroptose, MTOR, Cellules souches cancéreuses, Mitochondries, Métabolisme, Homéostasie du fer, Salinomycine

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme en France, si bien que la lutte contre la résistance aux traitements est un véritable enjeu de santé publique. Au sein de l'hétérogénéité tumorale, il existe une sous-population de cellules, les cellules souches cancéreuses (CSC), qui sont résistantes aux traitements et contribuent à la rechute tumorale. Par conséquent, le ciblage des CSC constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour surmonter l'échec thérapeutique. C'est dans cette optique qu'en 2017, mes directeur·rice·s de thèse ont participé à la découverte d'un des talons d'Achille des CSC : le fer. Les CSC possèdent un métabolisme du fer accru qui non seulement contribue à leur capacité tumorigène, mais représente également une opportunité de ciblage thérapeutique. De fait, cette dépendance les rend très vulnérables à la ferroptose, une mort cellulaire dépendante du fer et de la peroxydation lipidique. Ces travaux ont également révélé que la Salinomycine, antibiotique préalablement identifié comme ciblant les CSC, séquestre le fer dans les lysosomes, ce qui entraine un stress oxydant intense, et conduit à la mort des cellules par ferroptose. C'est suite à l'ensemble de ces découvertes que débutent mes travaux de thèse en 2019, avec comme objectif d'élucider davantage les mécanismes d'action de la Salinomycine dans le ciblage des cellules souches cancéreuses mammaires. Dans le modèle validé de CSC mammaires, HMLER CD24low (human mammary epithelial cells CD24low/CD44high), nous avons identifié pour la première fois la voie de signalisation mTOR, fréquemment suractivée dans les cancers, comme un acteur essentiel de l'action de la Salinomycine. En effet, l'inhibition de la voie mTOR protège les CSC de la ferroptose induite par la Salinomycine. Dès lors, nous avons cherché à déterminer les mécanismes impliqués dans cette résistance. En premier lieu, nous montrons que l'inhibition de mTOR diminue drastiquement l'augmentation de fer et du stress oxydant induit par la Salinomycine. Néanmoins, l'impact sur l'homéostasie du fer ne semble pas suffisant pour expliquer l'inhibition de la ferroptose. Par la suite, des analyses de métabolomique et de protéomique nous ont permis de mettre en évidence que l'action clé de la Salinomycine s'exerce sur les mitochondries. En y associant des expériences fonctionnelles, nos travaux montrent que les cellules traitées avec de la Salinomycine subissent un changement métabolique vers la glycolyse anaérobique permettant de compenser une activité mitochondriale dysfonctionnelle. Au contraire, les cellules co-traitées avec un inhibiteur de mTOR conservent un métabolisme mitochondrial actif et mobilisent la glutamine afin de soutenir l'homéostasie rédox ce qui contribue à l'inhibition de la ferroptose. Finalement, nous avons exploré la dynamique mitochondriale qui représente un indicateur de l'activité de ces organites. Nous avons montré que le réseau mitochondrial est fragmenté lors du traitement avec la Salinomycine, alors qu'associé à un inhibiteur de la voie mTOR il garde une forme réticulaire. Nos derniers résultats suggèrent que l'inhibition de mTOR active la mitophagie, un processus de dégradation des mitochondries endommagées qui contribue au maintien de l'activité mitochondriale. En résumé, nos travaux ont non seulement identifié que la plasticité métabolique induite par la Salinomycine dépend principalement de la voie mTOR, mais ont aussi souligné que les mitochondries et le statut métabolique des cellules déterminent leur sensibilité à la ferroptose. Par ailleurs, à une époque où la combinaison de thérapies apparaît comme une stratégie d'avenir pour faire face à l'hétérogénéité des cellules tumorales et surmonter la résistance aux traitements, nos recherches soulignent qu'une évaluation prudente d'une telle approche (ici, l'inhibition de mTOR fréquemment utilisée en clinique et l'induction de la ferroptose) est un préalable indispensable.