Réparation cardiaque, Vésicules extracellulaires, Biomatériau injectable, Cellules stromales mesenchymateuses, Insuffisance cardiaque, Infarctus du myocarde

Dans un contexte d'augmentation du nombre de patients souffrant d'insuffisance cardiaque (IC) consécutive à un infarctus du myocarde et du manque de traitements curatifs efficaces, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont développées pour la réparation cardiaque. L'hypothèse initiale de la thérapie cellulaire, qui était de remplacer les cellules lésées par de nouvelles cellules, a récemment évolué vers un mécanisme d'action paracrine des cellules. Cet effet paracrine pouvant activer des voies de réparation endogène est principalement médié par des facteurs biologiques regroupés dans les vésicules extracellulaires (VE). Depuis plusieurs années, les VE ont démontré leur capacité à reproduire voire à dépasser l'effet thérapeutique des cellules parentes. Les VE sont le plus souvent administrées en suspension via des injections directement dans le myocarde (intramyocardiques). Cependant, sous cette forme liquide, elles risquent malheureusement d'être rapidement expulsées ou éliminées du coeur et par conséquent de perdre en efficacité thérapeutique. L'objectif de cette thèse est donc d'améliorer les effets bénéfiques des VE en favorisant durablement leur exposition au tissu cible par leur incorporation à un biomatériau. Ce biomatériau à base d'acide hyaluronique (HA) permettrait la libération locale et progressive de VE dérivées de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) de cordon ombilical. D'abord, chaque composant de la thérapie a été produit et caractérisé. D'une part, nous avons montré que les VE sécrétées par les CSM présentaient un potentiel thérapeutique par leur action anti-apoptotique, et angiogénique sur des modèles in vitro adaptés. D'autre part, nous avons sélectionné un acide hyaluronique (HA) de grade clinique comme biomatériau. Des études rhéologiques et des tests de seringabilité ont montré que ce biomatériau avait un comportement rhéo-fluidifiant et était non-thixotrope lui permettant d'être injecté manuellement et de recouvrir immédiatement sa viscosité élevée après injection dans le myocarde. Puis, nous avons incorporé les VE au biomatériau et déterminé s'il était approprié pour leur administration. In vitro, nous avons établi le profil de libération des VE par le biomatériau et observé une libération progressive sur plus de 10 jours. De plus, les VE libérées du biomatériau présentaient une bioactivité préservée démontrée par leur capacité à améliorer la viabilité de cellules endothéliales humaines. In vivo, dans un modèle d'ischémie reperfusion du myocarde chez le rat, nous avons comparé le bénéfice thérapeutique des VE injectées seules à celui des VE en présence du biomatériau (VE+HA). Les études fonctionnelles ont démontré que le traitement VE+HA préserve davantage les performances cardiaques que les VE en suspension. Les analyses histologiques ont également montré que seul le traitement VE+HA réduit la taille de l'infarctus et améliore l'angiogénèse cardiaque. Enfin, les transcrits du coeur ont été étudiés pour mieux comprendre le mécanisme d'action du traitement. En comparaison aux VE seules, les VE vectorisées par le biomatériau diminuent l'expression de gènes de la fibrose, de l'apoptose et du remodelage myocardique. Ces résultats permettent de conforter l'hypothèse que les biomatériaux sont une plateforme efficace pour la libération prolongée des VE dans le myocarde et permettent d'en optimiser les effets cardio-réparateurs.