Dysplasies acroméliques, Dysplasie géléophysique, Syndrome de Myhre, Syndrome de Marfan, FBN1, SMAD4, Modèle murin

Mon travail de doctorat a porté sur deux groupes de pathologies : les Dysplasies Acroméliques (et plus précisément la Dysplasie Géléophysique et le Syndrome de Myhre) et le Syndrome de Marfan. Ces pathologies peuvent être considérées comme étant en miroir car elles sont causées par le même gène mais présentent des phénotypes opposés. Elles ont toutes un phénotype cardiovasculaire et squelettique. Le premier objectif était de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la Dysplasie Géléophysique à l'aide du modèle murin Fbn1Y1698C qui exprime de façon constitutive un variant pathogène (p.Tyr1696Cys) identifié chez les patients, localisé dans le domaine TB5 de la fibrilline-1. Le phénotype du modèle murin présente un retard statural associé à une altération de la plaque de croissance ainsi qu'un défaut de différenciation des chondrocytes. D'un point de vue mécanistique, le variant pathogène ne modifie pas l'expression génétique et protéique de la fibrilline-1 mutante, mais son réseau microfibrillaire qui est plus éparse avec des microfibrilles plus épaisses. De façon intéressante, les voies de signalisation canoniques du TGF-β/BMP et la voie de signalisation non canonique des MAPK (p38) ne sont pas affectées par cette variation, ce qui semble indiquer que ces voies ne sont pas impliquées dans le développement de la pathologie. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la Dysplasie Géléophysique semblent résulter d'un défaut de la matrice extracellulaire, qui peuvent impacter la cyto-architecture des cellules et leur différentiation. Le second objectif portait sur l'identification de plusieurs variants pathogènes dans le domaine TB5 de la fibrilline-1 dans une cohorte de patients atteints du Syndrome de Marfan. Cette identification remet en perspective les connaissances sur la physiopathologie de la Dysplasie Géléophysique et du Syndrome Marfan, sachant que des variants pathogènes impactant le même résidu sont identifiés dans ces phénotypes opposés. Le troisième et dernier objectif était d'analyser le phénotype d'un nouveau modèle murin Smad4I499V et de comprendre les mécanismes physiopathologiques du Syndrome de Myhre. Le modèle murin exprime de façon constitutive le variant pathogène le plus récurent retrouvé chez les patients (p.Ile500Val). Ce nouveau modèle murin présente un retard statural associé à des défauts de la plaque de croissance et des anomalies de différenciation et prolifération chondrocytaire, sans atteintes aortiques visibles. Une mortalité périnatale des souris homozygotes Smad4I499V/I499V semble être associée à des atteintes/malformations cardiopulmonaires. La variant pathogène ne modifie pas l'expression génique de Smad4 mais augmente le temps de demi-vie de la protéine mutante. Aucun défaut d'activation des voies de signalisation canoniques du TGF-β/BMP n'est observé, cependant une dérégulation de l'expression des gènes cibles montre que la fonction de facteur de transcription de la protéine mutante est impactée. Une analyse transcriptomique sur les chondrocytes primaires de souris nouveau-nés montre que des gènes de la matrice extracellulaire, et du développement, semblent être impliqués dans les mécanismes physiopathologiques du Syndrome de Myhre. Pour conclure, mes résultats obtenus à partir des modèles murins mimant la Dysplasie Géléophysique et le syndrome de Myhre suggèrent que la matrice extracellulaire jour un rôle central dans leurs mécanismes physiopathologiques. Des études sont en cours afin de comprendre plus précisément les mécanismes sous-jacents aux pathologies en miroir.