Candida albicans, Variabilité métaboliques, Empreinte métabolique, Profile métabolique, LC-MS, RMN

Candida albicans est l'un des pathobiontes fongiques les plus important du point de vue clinique. Il se caractérise par un métabolisme dynamique qui lui permet de s'adapter à l'environnement de l'hôte - soit en contournant la surveillance immunitaire, soit en confrontant la défense immunitaire. Le répertoire moléculaire de C. albicans est alimenté par un métabolisme très modulable qui, bien qu'il soit connu qu'il varie d'un isolat à l'autre, reste encore mal expliqué. Les variations métaboliques sont difficiles à définir chez C. albicans car les isolats (souches) sont divers (constituant de nombreux groupes génétiques ou clades) et sont étroitement liés (mélange génétique au sein et entre les clades). En utilisant une collection de 96 isolats sélectionnés à partir d'une collection plus grande de 192 isolats et couvrant une large diversité génomique, nous avons évalué les variations des phénotypes métaboliques grâce à une approche à haut débit basée sur des empreintes métaboliques extra- et intracellulaire. Ces empreintes ont révélé des différences de phénotype métabolique spécifiques aux clades et aux isolats. Bien que tous les clades aient pu être délimités, le Clade 13 s'est avéré être métaboliquement distinct des autres, en raison d'une incapacité à utiliser le tréhalose et d'une faible utilisation de la choline. Par ailleurs, nous avons observé que les variations spécifiques aux isolats étaient plus prononcées dans l'utilisation du fumarate et du glycérol, deux métabolites impliqués dans le métabolisme central du carbone. Par la suite, 25 isolats ont été sélectionnés sur la base des lésions qu'il provoquent à des cellules épithéliales humaines TR146. Sur ces isolats, et la transition levure-hyphe, caractéristique de la virulence, a été provoquée afin de réaliser un profilage métabolique. Nous avons pu montrer que les différences de métabolisme sont corrélées avec la virulence et sont donc associées à la capacité de nuire à l'hôte. Comme dans l'étude avec les empreintes métaboliques, cet effet est accompagné par des différences dans l'utilisation des métabolites impliqués dans le métabolisme central du carbone. Cette étude constitue une des plus larges évaluations du phénotype métabolique de C. albicans, à la fois en termes de nombre d'échantillons et de nombre d'isolats - y compris par l'étendue de leur diversité génomique. C'est l'une des premières à rapporter les variations métaboliques spécifiques aux clades et aux isolats et la relation entre ces variations et la virulence. Ces découvertes ont de profondes implications. D'abord, elles indiquent que les travaux impliquant un phénotype métabolique devraient considérer C. albicans comme un complexe d'isolats et non comme spécimen unique. Deuxièmement, étant donné que C. albicans est prédisposé à se diversifier à la fois génotypiquement et métaboliquement (grâce à des stratégies de reproduction uniques et à une réponse à l'environnement de l'hôte) et que le nombre d'isolats est en augmentation constante, il y aura un besoin croissant de développer des stratégies d'investigation capables d'évaluer efficacement les variations métaboliques d'un grand nombre d'isolats. Dans ce contexte, notre étude fournit une base d'information sur la façon d'aborder l'analyse à haut débit d'un grand nombre d'échantillons. Comme pour d'autres technologies omiques plus développées, la métabolomique devra s'appuyer fortement sur des stratégies à haut débit si elle veut faire face à la complexité et aux exigences croissantes des questions scientifiques. Parmi ces questions figure le développement de médicaments antifongiques efficaces dans des contextes variables et contre des isolats présentant un large panel génétique.