Brain-Derived neurotrophic factor (BDNF), Neurotrophine, Facteurs de croissance, Cell-Penetrating peptide (CPP), Stress oxydant, Système KEAP1-NRF2, Cytoprotection, Biomarqueur, Vulnérabilité à la dépression, Épilepsie

La dépression est une pathologie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs biologiques, génétiques, psychologiques et environnementaux. Parmi ces derniers, le stress joue un rôle important. En réponse à un évènement de vie stressant, certains individus restent fragilisés en conservant des traces parmi lesquelles des altérations neuroanatomiques au niveau de l'hippocampe qui pourraient avoir pour origine un état de stress oxydatif mal résolu. Chez ces individus, la survenue d'un évènement de vie mineur et/ou le déclenchement d'une pathologie les conduit à développer un phénotype de type dépressif et/ou aggraver la pathologie dont ils souffrent. Le laboratoire a identifié, chez l'animal, le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) comme biomarqueur des individus fragilisés. L'un des objectifs de ma thèse consiste à transposer ces résultats chez l'Homme et à déterminer si le BDNF permet l'identification des sujets à risque de développer un trouble dépressif et de présenter une pathologie épileptique plus sévère. Il s'avère que les traitements antidépresseurs et/ou antiépileptiques constituent des facteurs confondants ne permettant pas d'utiliser le BDNF comme un biomarqueur chez les patients traités. Le laboratoire ayant montré qu'il existe une corrélation entre les taux de BDNF sérique et la translocation nucléaire du nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2), un facteur de transcription majeur de l'homéostasie redox cellulaire, l'autre objectif vise à identifier les mécanismes unissant ces deux acteurs. J'ai identifié dans la séquence du BDNF, à l'extrémité C-terminale, un domaine de type cell-penetrating peptide (CPP) lui permettant de librement franchir la membrane, sans l'intervention de récepteurs. Une fois dans le cytosol, il interagit directement avec la protéine Kelch-like ECH associated protein 1 (KEAP1), permettant la translocation nucléaire du facteur de transcription NRF2 et l'activation des gènes cibles impliqués dans les défenses antioxydantes, la détoxification et le catabolisme. J'ai ainsi pu mettre en évidence, à côté des voies récepteurs-dépendantes connues du BDNF favorisant la survie, la différentiation et la croissance cellulaire, une nouvelle voie de signalisation récepteur-indépendante impliquée dans le contrôle de l'activation du système cytoprotecteur KEAP1-NRF2. L'action récepteur-indépendante de la neurotrophine s'exerce dans tous les types cellulaires, y compris ceux n'exprimant pas les récepteurs. Présent dans le milieu extracellulaire, aussi bien dans le système nerveux central que dans le sang, le BDNF constitue ainsi une protéine de signalisation extracellulaire coordonnant les systèmes de défenses cellulaires à l'échelle de l'organisme entier. La voie de signalisation BDNF-KEAP1-NRF2 reste à étudier dans des conditions pathologiques où les défenses cellulaires dépendantes de NRF2 et les niveaux de BDNF sont altérés. La capacité de traverser la membrane plasmique ne se limiterait pas au BDNF puisque j'ai également montré que d'autres facteurs de croissance possèdent des séquences de type CPP. Par conséquent, la dualité d'action du BDNF, pouvant induire des effets à la fois par la stimulation de ses récepteurs, mais également par action directe sur des cibles cytosoliques distinctes, pourrait s'étendre à d'autres facteurs de croissance ou protéines de signalisation extracellulaires possédant des séquences de type CPP, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche dans le domaine de la signalisation cellulaire.