Cellule dendritique, UNC93B1, Présentation croisée, Réticulum endoplasmique, IRE1α, STING

Les cellules dendritiques (CDs) sont des effecteurs clés reliant l'immunité innée et adaptative. Elles reconnaissent directement les agents pathogènes infectants par le biais de récepteurs de l'immunité innée (Pattern recognition receptors ou PRR), comme les récepteurs Toll-like (TLR), et initient des réponses immunitaires efficaces contre eux. Elles produisent en effet un large panel de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires et augmentent l'expression de leurs molécules de co-stimulation suite à une infection. Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) cruciales, capables de présenter des peptides pathogéniques ou associés à une tumeur via les molécules du CMH pour activer les lymphocytes T et initier une réponse adaptative. Fortement exprimée dans les CDs, UNC93B1, une molécule hautement conservée, composée de 12 passages transmembranaires et résidant dans le réticulum endoplasmique (RE), a été identifiée comme un régulateur clé dans le repliement et le trafic vers les endosomes des TLRs intracellulaires qui détectent les acides nucléiques des microbes. En effet, une mutation du gène Unc93b1 (mutation 3d) entraîne une inhibition de l'interaction entre UNC93B1 et les TLRs intracellulaires et bloque leur signalisation. Chez la souris, la mutation 3d d'UNC93B1 entraîne également un défaut de présentation croisée antigénique et une subséquente croissance tumorale accrue et rapide, probablement en raison d'un défaut de présentation croisée des antigènes associés aux tumeurs par les CDs. N'interagissant pas seulement avec les TLRs, UNC93B1 a pour rôle de médier l'activation d'autres protéines dans le RE, comme STIM1 et STING. Dans le RE, IRE1α est l'un des 3 acteurs majeurs de l'UPR, une réponse adaptative déclenchée lors de la perturbation de l'homéostasie des protéines du RE et dont la fonction est de restaurer les fonctions altérées de l'organelle. Si l'homéostasie du RE ne peut pas être restaurée, l'UPR induit alors des signaux pro-apoptotiques. La régulation de l'activation d'IRE1α reste peu claire, en particulier dans les CDs où il joue un rôle majeur dans la survie des CDs et la présentation croisée antigénique du CMH de classe I. Nous apportons la preuve qu'UNC93B1 lie le domaine transmembranaire d'IRE1α et régule sa fonction. Nous avons montré que dans les CDs portant la mutation 3d, IRE1α n'est plus associé à BiP, ce qui entraîne son activation. De plus, l'inhibition de l'activité d'IRE1α dans les CDs 3d restaure la présentation croisée antigénique in vitro et limite la croissance tumorale in vivo. Dans l'ensemble, nos données mettent en évidence le rôle essentiel d'UNC93B1 dans la régulation de la présentation antigénique du CMH de classe I dans les CDs en contrôlant l'activité d'IRE1α. En plus d'IRE1α, nous avons également examiné la régulation de STING par UNC93B1, car il a été démontré que les deux protéines interagissent, UNC93B1 favorisant potentiellement la régulation négative de STING. Nous avons constaté que, dans les CDs, UNC93B1 contrôle STING différemment et semble essentiel pour sa signalisation. De plus, dans les CDs 3d, l'interaction entre UNC93B1 et STING est conservée mais la mutation induit une diminution significative du trafic et de la signalisation STING. Ces données préliminaires indiquent, qu'en plus de favoriser l'activation d'IRE1α, UNC93B1 semble jouer un rôle important dans la voie interféron médiée par STING.