Modélisation d'inhibiteurs de protéines impliquées dans l'angiogenèse
Molecular modelling of inhibitors of proteins involved in angiogenesis
par Goldwaser Elodie sous la direction de Gresh Nohad et de Piquemal Jean-Philip
Thèse de doctorat en Chimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 29 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
  • Ligands (biochimie) -- Fixation
  • Neuropiline-1
  • Néovascularisation
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Mots clés
Angiogenèse, VEGF, Carboxythioureé, Neuropiline, Polarisable, Polyconjugaison
Resumé
L'angiogenèse étant un processus limité dans des conditions physiologiques et un processus clé dans la croissance tumorale, elle est devenue une cible thérapeutique prometteuse. La neuropiline-1 (Np1) est un corécepteur du VEGF, qui est le facteur pro-angiogénique le mieux décrit jusqu'à présent. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation du ligand 47, une molécule active expérimentalement, en vue de l'amarrer dans la neuropiline-1. En raison de sa flexibilité conformationnelle, ce ligand pourrait en effet adopter une conformation étendue, comme la tuftsine, un ligand naturel de Np1, ou une conformation repliée. Une étape préliminaire essentielle, avant l'exploration de la complexation du lig-47 a Np1, est l'étude de sa flexibilité conformationnelle. Il est en effet impératif de s'assurer que les interactions intra-moleculaires (conformationnelles) dans le lig-47 sont calculées a une precision comparable a celles de ses interactions intermoléculaires avec Np1. Un écueil important tient au caractère conjugue du lig-47. Les quatre fragments constitutifs de cette molecule sont tous aromatiques ou conjugues, et sont tous connectes par des atomes insaturés. [...] Nous avons, dans une première étape, construit la molécule en quatre fragments : le benzimidazole, le méthylbenzène, le benzodioxane et le carboxythiourée (CTU). Nous avons approché ces quatre fragments par une molécule d'eau afin de calibrer les rayons de Van de Waals effectifs impliqués dans les contributions d'énergies électrostatique et de répulsion. L'anisotropie ayant été assurée, nous avons cherché à reproduire la conjugaison, par la calibration des barrières de torsion V0 primaires (n=1) et binaires (n=2). Nous obtenons des accords très satisfaisants entre les courbes conformationnelles obtenues avec SIBFA et celles obtenues par des calculs de chimie quantique (QC). Nous avons ensuite effectué des minimisations de l'énergie SIBFA en partant des minima des six courbes conformationnelles. Afin d'évaluer la transférabilité de la méthode, nous avons comparé les stabilités relatives de ces minima par des calculs QC ponctuels. Or les différences d'énergie séparant le minimum « global » des minima locaux se sont avérées sous-estimées par rapport aux calculs QC. Ces résultats nous ont amenés à envisager des façons différentes de représenter le fragment CTU. La possibilité la plus évidente consiste à le séparer en deux sous-fragments amide et thioamide. Les effets de la conjugaison et de la transférabilite des multipôles et polarisabilités sont ainsi perdus mais pourraient être compensés par la prise en compte explicite de l'énergie de polarisation des fragments amide et thioamide. Avec cette approche, la recalibration des rayons effectifs a permis de préserver des accords convenables avec les calculs quantiques pour l'approche des atomes du CTU par une molécule d'eau sonde. Les courbes conformationnelles reproduisent de près les courbes QC avec une recalibration minimale. Les minima de ces courbes ont été a nouveau minimisés en SIBFA, conduisant a des structures néanmoins très proches des minima correspondants de l'approche précédente avec un CTU construit d'un seul tenant. Mais à présent, les différences d'énergie séparant le minimum global des minima locaux sont très voisine de celles trouvées en QC. De plus, l'évolution des courbes conformationnelles en fonction de la structure considérée s'est avérée régie par l'énergie de polarisation. Par ailleurs, nous avons obtenu des résultats satisfaisants lors de l'amarrage de la tuftsine dans Np1. Ces résultats s'avèrent suffisamment probants pour permettre d'envisager à présent une étude détaillée des modes d'interaction du lig-47 avec Np-1.