| Resumé |
Les cellules CAR-T font partie des immunothérapies anti-cancéreuses qui suscitent beaucoup d'intérêt. Ces outils thérapeutiques sont obtenus in vitro par introduction d'un récepteur chimérique reconnaissant un antigène tumoral (CAR) dans des lymphocytes T isolés à partir du patient. La préparation des cellules CAR-T nécessite une étape d'activation pour permettre l'expression du CAR, le plus souvent réalisée par infection lentivirale, et l'obtention d'une quantité suffisante de cellules. Si cette immunothérapie permet d'obtenir des résultats remarquables dans la régression des hémopathies malignes, elle est encore loin de produire une réponse satisfaisante contre les tumeurs solides. Les enjeux de la recherche s'articulent autour de deux grands axes : (i) optimiser les récepteurs chimériques, (ii) modifier la nature des lymphocytes T exprimant le CAR (notamment en tentant de minimiser l'épuisement en partie lié à leur protocole d'obtention) et accroitre leur capacité à se greffer chez le patient. Mon équipe étudie la voie de signalisation PI3K/Akt/FOXO1 des lymphocytes T, en aval du TCR. Elle a récemment montré que l'inhibition pharmacologique de l'activité transcriptionnelle de FOXO1 par l'AS1842856, mène à une reprogrammation du métabolisme des lymphocytes T associée à une sortie de quiescence. Cette entrée en cycle permet d'infecter les lymphocytes T primaires humains par des lentivirus sans aucune activation préalable. C'est dans ce contexte que se sont inscrits mes travaux de thèse. J'ai montré que l'inhibition de FOXO1 potentialise les fonctions immunes des lymphocytes T (cytotoxicité, prolifération et migration) et évalué la pertinence de l'utilisation de l'inhibition de FOXO1 pour établir un nouveau protocole d'obtention de cellules CAR. Les résultats montrent que les cellules CAR-T générées en absence totale d'activation in vitro, infectées par un lentivirus grâce au traitement par l'AS1842856, présentent une activité anti tumorale supérieure à celle des cellules CAR-T obtenues classiquement dans un modèle de xénogreffe de tumeur humaine pancréatique. |